新版GMP解读第八章

第八章 文件管理

第一节 原那么 条款内容 条款解读 文件是质量保证系统的根本要素。企业必 新增条款 须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工 强调GMP文件的重要性和文件系统组成。 艺规程、操作规程以及记录等文件  文件的重要性：文件是质量管理系统的根本要素。 A. 规定，指导生产活动的依据 B. 记录，证实生产质量管理的证据 C. 评价质量管理效能的根据 D. 推动质量改良的原因，制定预防和纠正措施 第150条 E. 员工工作培训的教材 F. 文件是一切生产质量活动的准那么  文件的种类：质量标准，生产处方和工艺规程，操作规程以及记录等文件 (一) 英国系统 大体上可分为四层：一阶文件：质量手册；二阶文件：程序文件；三 阶文件：作业指导书；四阶文件：质量记录 (二) 德国系统 一阶文件：质量手册；二阶文件：程序手册；三阶文件：各种作业指导书，包括质量记录或表格 

第八章 文件管理

条款内容 第一节 原那么 企业应当建立文件管理的操作规程，系统 完善条款 地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本 根据98版标准第六十四条的原那么，明确增加质量管理部门对GMP相标准有关的文件应当经质量管理部门的审核。 第151条  关文件进行审核的管理要求。 1. 文件管理文件化的要求：企业应建立文件管理的操作规程 2. 文件审核部门：与本标准有关的文件应经过质量管理部门的审核 条款解读 文件的内容应当与药品生产许可、药品注 新增条款 册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的 强调GMP相关技术文件的内容与产品注册资料一致性的要求，并提出历史情况。 第152条 可进行产品质量信息可追溯的要求。  文件的法规符合性：与药品生产许可；药品注册；药品相关法律，法规，规章及相关标准性文件等要求一致  文件的作用：有助于追溯每批产品的历史情况是文件的作用之一 

第八章 文件管理

条款内容 文件的起草、修订、审核、批准、替换或 完善条款 撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程 根据98版标准第六十四条的原那么，进一步明确补充文件受控发放与撤管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。 第153条 销，销毁的记录要求。  文件整个生命周期的管理要求：  文件的起草，制定修订，审核，批准，替换或撤销，复制，发放，保管和销毁等应按操作规程管理。  文件分发，撤销，复制，销毁等都应有记录 第一节 原那么 文件的起草、修订、审核、批准均应当由 完善条款 适当的人员签名并注明日期。 第154条  根据98版标准第六十五条的原那么，进一步明确专门规定文件的起草，修订，审核与批准的管理要求。 1. 责任到人：文件的起草，修订，审核均由相关部门的适当的人员负责，质量负责人，生产负责人等负责文件的批准 2. 可以追溯：文件的起草，修订，审核，批准审后，应签名并注明日期  条款解读

第八章 文件管理

条款内容 条款解读 文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版 完善条款 本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可  根据98版标准第六十五条的原那么，进一步明确文件版本号的要求。 第155条 1. 文件格式：文件应标明题目，各类，目的以及文件编号和版本号 2. 文字要求：文字应确切，清晰，易懂，不能模棱两可。  文件应当分类存放、条理清楚，便于查阅 第一节 原那么 第156条  完善条款  根据98版标准第六十五条的原那么，进一步明确了文件的分类存放要求。  第157条 原版文件复制时，不得产生任何过失；复制的文 新增条款 件应当清晰可辨。  提出文件复制质量控制的专门要求。  文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当 完善条款 第15 按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用 根据98版标准第六十四条的原那么，进一步明确了文件定期审核的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。 和防止误用的要求。

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条款内容 与本标准有关的每项活动均应当有记录，以保第159条  完善条款 条款解读 证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。 根据98版标准第六十的原那么，进一步明确了记录填写的标记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。 应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的第一节 原那么 第160条  新增条款 记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、 强调客观电子记录的使用 批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。  提出电子打印记录的管理要求 1. 提倡电子自动打印记录，图谱和曲线图等，增强其准确性，及时性 2. 电子自动打印记录，图谱和曲线图的管理要求：〔1〕标明产品或样品的名称，批号和记录设备的信息〔2〕操作人应签注姓名和日期  准要求。 

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条款内容 记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何 完善条款 条款解读 更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时， 根据98版标准第六十的原那么，进一步明确了应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，那么原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。 第161条 记录更改的标准要求。  根本要求：记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改  记录更改的规定：为保持记录的真实性，记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辩，必要时，应说明更改的理由 第一节 原那么  记录重新誊写的规定：为保持记录的真实性，记录如需重新誊写，那么原有记录不行销毁，应作为重新誊写记录的附件保存。 每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录第162条 应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。  完善条款  根据98版标准第六十原那么，进一步明确批生产记录的范围 质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、 强调质量管理部门对批记录文件的管理责任 变更等其他重要文件应当长期保存。  另外对确认和验证，稳定性考察记录提出长期保存的要求

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条款内容 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。 使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人进行复核。 用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的平安，且数据资料在保存期内便于查阅。 条款解读  新增条款  强调对电子记录的管理  明确电子记录的录入与核对的控制  明确电子记录更改与更改途径的追溯性控制  明确电子的备份保存方式的管理要求  对电子记录的根本要求： 1) 记录数据方式可靠 2) 记录的准确性应经过核对 3) 就有所用系统的操作规程  电子数据处理系统的管理： 1) 只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应有记录 2) 应使用密码或其他方式来控制系统的登录 3) 关键数据输入后，应由他人复核。 用电子方法保存批记录的要求：应采用磁带，缩微胶卷，纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的平安，且数据资料在保存期内便于查阅

第一节 原那么 第163条

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条款内容 条款解读 物料和成品应当有经批准的现行质 新增条款 量标准；必要时，中间产品或待包装产 提出物料和成品质量标准的管理要求 品也应当有质量标准  关于中间产品或待包装产品质量标准制定： 第二节 质量标准 第1条 1) 必要性：过程控制是GMP的精髓，生产过程需要控制的中间产品或待包装产品质量，因此必须制定相应的质量标准 2) 标准类别：中间产品或待包装产品质量标准为企业内控标准 3) 制定的原那么：影响质量的关键要素，不低于法定标准；依据产品质量年度回忆分析的统计数据；生产工艺控制的要求以及实际生产的水平制定。确保成品在有效期内符合法定标准

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条款内容 第二节 质量标准 第165条 物料的质量标准一般应当包括：  新增条款 〔一〕物料的根本信息： 1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码； 2.质量标准的依据； 3.经批准的供给商； 4.印刷包装材料的实样或样稿。 〔二〕取样、检验方法或相关操作规程编号； 〔三〕定性和定量的限度要求； 〔四〕贮存条件和考前须知； 〔五〕有效期或复验期。  提出物料质量标准的编写内容的管理要求： 1. 标准类别：物料的质量标准指企业的内控标准 2. 标准的制定：物料质量标准指标不得低于〔大都高于〕法定标准的要求。主要是增加检验工程或提高限度标准。 3. 物料名称：企业统一指定的物料名称通常应与法定名称保持一致 4. 标准得内容：以上9项内容未包括法定标准中的内容也应列入质量标准 5. 物料的根本信息：通用名称，规格，包装形式等 6. 经批准的供给商：这里的供给商指生产商，如经销商负责供货，还应注明经销商。中药材，中药饮片应注明产地，并注明自行收购，GAP基地生产或经销商供给。经批准的供给商包括经企业批准，原料药还应经药监注册部门批准 7. 检验方法：可以是法定的方法，也可以是经验证的其它检验方法。如仲裁必须用法定的检验方法。 条款解读

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条款内容 条 外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，那么应当制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。  新增条款  对于有外购或外销的中间产品或待包装产品需制定质量标准  当中间产品的质量状态不在改变时，中间产品的检验结果可用于成品质量评价。 --如片剂的中间检查工程 --如无菌制剂的无菌检测工程在灌装〔灭菌后〕取样  外购或外销的中间产品和待包装产品的根本要求：应有批准文号，有质量标准。 如广东 两个制剂中间体文号：奥美拉唑微丸〔国药准字H20057363〕  委托加工的中间产品和待包装产品必须有质量标准；  中间产品的检验结果用于成品质量评价的前提条件： 1) 当中间产品的质量指标至完成生产全过程，不会再发生变化时 2) 而且中间产品的质量指标与成品质量标准相对应，中间产品质量指标的检验结果可用于成品质量评价

条款解读 第二节 第166质量标准

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条款内容 第二节 质量标准 第167条 成品的质量标准应当包括： 〔一〕产品名称以及产品代码； 〔二〕对应的产品处方编号〔如有〕； 〔三〕产品规格和包装形式； 〔四〕取样、检验方法或相关操作规程编号； 〔五〕定性和定量的限度要求； 〔六〕贮存条件和考前须知； 〔七〕有效期。  新增条款  提出成品的质量标准编制内容  条款解读

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条款内容 第三节 第168工艺规条 程 每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。  新增条款  强调不同生产批量都应当建立各自的工艺规程和批生产记录  生产工艺规程的唯一性：每种药品的每个生产批量均应有经企业指认的工艺规程。  包装工艺规程的唯一性：不同药品规格的每种包装类型和包装规格均应有各自的包装操作要求 1) 药品规格：制剂的规格指每支，每片或其他每一单位制剂中含有主药的重量，含量或装量。原料药的规格一般指含量。 2) 包装类型：指使用何种直接接触药品的包装材料或容器 3) 包装规格：包装规格是指根本包装单元的规格。药品的根本包装单元，是药品生产企业生产供上市的药品最小包装，如：每瓶X片，每瓶X毫升，每盒X支，对于按含量或浓度标示其规格的液体，半固剂或颗粒剂，其装量按包装规格填写。配用注射器，输液器或者专用溶媒的，也应在此处填写 第169条 工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。  完善条款  在98版标准第六十六条根底上，进一步明确对工艺规程的文件变更控制要求。  工艺规程的稳定性：工艺规程不得任意更改  更改工艺规程控制：应按相关的变更控制操作规程修订，审核，批准. 条款解读

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条款内容 第三节 第170工艺规条 程 制剂的工艺规程的内容至少应当包括： 〔一〕生产处方： 1.产品名称和产品代码； 2.产品剂型、规格和批量； 3.所用原辅料清单〔包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料〕，说明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。 〔二〕生产操作要求： 1.对生产场所和所用设备的说明〔如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等〕； 2.关键设备的准备〔如清洗、组装、校准、灭菌等〕所采用的方法或相应操作规程编号； 3.详细的生产步骤和工艺参数说明〔如物料的核对、预处理、参加物料的顺序、混合时间、温度等〕； 4.所有中间控制方法及标准； 5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产 完善条款  细化原因工艺规程的编制内容：如明确关键设备的定义，制剂生产的接触产品的设备，详细生产步骤和工艺参数与工艺验证步骤一致  基于岗位操作法的内容与工艺规程相关内容一致，故，标准修订时，将岗位操作法并入工艺规程内容中。  生产处方 1. 批量：这里指投料量。即生产一定数量的成品所需的原辅料，包装材料的量 2. 批生产处方：完整列出批产品生产处方，所用原辅料清单〔包括生产过程中使用〕的准确用量等信息。 批生产处方应源于产品基准处方，其有合理的比例关系，如批量生产处方中的用量比例与基准处方有差异，企业应说明理由 3. 如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法： 1) 2021版药典二部?凡例?指出:制剂的含量限度范围，是根据主药含量的多少，测定方法的误差，生产过程不可防止的偏差和储存期间要能产生的降解的可接受程度而制定的，生产中原料按标示量的100%投料 条款解读

品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度； 6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件； 7.需要说明的考前须知。 〔三〕包装操作要求： 1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式； 2.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码； 3.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置； 4.需要说明的考前须知，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等； 5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的考前须知、包装材料使用前的核对； 6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准； 7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。 2) 如某一成分在生产或储存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量〔建议按标示量的上限投料〕，以保证有效期内能保持含量符合规定 3) 通常情况下辅料不必进行折干折纯 4) 原料折纯折干，说明计算方法，列出计算公式 4. 批量是指投料量，每一个批量都应有相应的工艺规程  包装操作要求：注：以最终包装容器中产品的数量，重量或体积表示的包装形式：如10粒/板；10克/袋；3ml/瓶。上述包装形式实质上是内包装规格。  包装形式应包括： 1. 直接接触药品的包装材料及容器 2. 包装规格包括最小包装规格及最小外包装规格〔一般情况下〕例：双铝水泡眼包装 10粒/板，2板/盒

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第171条 条款内容 每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。 批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当防止填写过失。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。 原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。 在生产过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结第174条 束后，应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。 条款解读  新增条款  提出批生产记录控制的要求   新增条款  强调批生产记录与工艺规程的一致性  明确批生产记录设计的原那么  明确批生产记录的格式要求  新增条款  提出空白批记录的复制与分发控制要求。  第172条 第四节 批生产记录 第173条  完善条款  提出生产批记录的填写要求  在生产过程中，进行每项操作时应及时记录。  操作结束后，应由生产操作人员确认并签注姓名和日期。注：确认：是进一步明确和认可。这里是指操作人员对自己的操作进行自查，并认可。

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条款内容 第175条 第四节 批生产记录 批生产记录的内容应当包括： 〔一〕产品名称、规格、批号； 〔二〕生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；  完善条款  在98版标准第七十二条根底上根据对生产质量追溯性管理要求，批生产记录需记录内容增加：如物料的信息，生产关键操作，工艺参数及控制范围，设备编号，偏差处理等记录内容 条款解读 〔三〕每一生产工序的负责人签名；  批生产记录的内容还应包括： 〔四〕生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作〔如称量〕复核人员的签名； 〔五〕每一原辅料的批号以及实际称量的数量〔包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量〕； 〔六〕相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号； 〔七〕中间控制结果的记录以及操作人员的签名； 〔八〕不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算； 1. 生产基准技术文件的准备与发布： a) 批生产指令〔包括批量的生产处方〕 b) 空白批生产记录 c) 与生产品种相适应的生产工艺规程和标准操作规程 2. 生产前的准备除清场〔包括清洁〕确认，核对物料和中间产品外，还应包括： a) 确认生产场所：如操作间的位置和编号，洁净度级别必要的温湿度要求，压差等； b) 确认设备：型号和编号以及关键设备的准备〔如清洗，组装，校准，灭菌等〕所采用的方法或相应操作规程编号等 c) 确认生产人员：均持有“上岗证〞，已经过培训，且符合个人卫生管理规程的规定 d) 确认计量器具：称量范围与物料称量相符，计量器具完好，“计量合格证〞应在校验有效期内，并进行校正

〔九〕对特殊问题或异常事件的记录，3. 生产后的清场〔包括清洁〕的记录等内容 包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。

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第五节 第176批包装记录 第177条 条 条款内容 每批产品或每批中局部产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。 批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意防止填写过失。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。 第17 批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和方案数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。  新增条款  根据包装生产的特点，如有企业设置批包装批号时，明确对批包装批号编制的控制要求  强调对包装批包装记录的控制要求  对于同一种待包装产品用于销往不同地区〔国家〕，所对应的成品批号可以不同，其生产日期，有效期应相同。 因此，批包装记录应有待包装产品的批号，数量以及成品的批号和方案数量。  对于多数企业待包装产品的批号和成品的批号应是一致的  原版空白的批包装记录的管理：原版空的的批包装记录的审核，批准，复制和发放的要求与173条原版空白批生产记录相同 条款解读      新增条款 提出批包装生产过程质量追溯控制的要求 批包装记录的根本要求：每批产品或每批中局部产品的包装，都就有批包装记录 批包装记录的作用：以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况 新增条款  根据包装生产过程控制的需要，批包装记录页表头上增加包装产品的根底信息的内容，用于生产操作人员对记录文件的识别，防止人为过失的发生。 

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第179条 条款内容 条款解读 在包装过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后， 新增条款 应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。  提出包装操作记录的填写管理要求 批包装记录的内容包括： 〔一〕产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期； 〔二〕包装操作日期和时间； 〔三〕包装操作负责人签名； 〔四〕包装工序的操作人员签名； 第五节 批包装记录 第180条 〔五〕每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量； 〔六〕根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果； 〔七〕包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号； 〔八〕所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品； 〔九〕对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准； 〔十〕所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。  完善条款  在98版标准第七十二条根底上，根据包装生产过程控制与质量追溯需要，批包装记录设计提出包装产品的根本信息，包装过程控制的信息，带有打印内容的印刷包装材料实样保存，偏差情况的处理等记录内容。

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第六节 第181操作规程和记录 第182条 条 条款内容 条款解读 操作规程的内容应当包括：题目、 完善条款 编号、版本号、颁发部门、生效日期、 在98版标准第六十二条根底上，便于企业文件的区分和历史追溯管理的需要，在分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及操作规程的内容上提出“文件版本号〞和“变更历史〞的管理要求。 变更历史。 厂房、设备、物料、文件和记录 新增条款 应当有编号〔或代码〕，并制定编制编号〔或代码〕的操作规程，确保编号〔或代码〕的唯一性。  增加设施与设备，物料，文件等三大系统编码管理系统要求，作为工厂系统管理的根底。  强调编码“唯一性〞原那么  设施与设备，物料，文件，产品等应当有编号〔编码或代码〕，企业应当有编码手册或编码一览表。

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条款内容 第六节 第183操作规程和记录 条 下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录： 〔一〕确认和验证； 〔二〕设备的装配和校准； 〔三〕厂房和设备的维护、清洁和消毒； 〔四〕培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜； 〔五〕环境监测； 〔六〕虫害控制； 〔七〕变更控制； 〔八〕偏差处理； 〔九〕投诉； 〔十〕药品召回； 〔十一〕退货。

 完善条款  在98版标准第六十一条根底上，进一步明确需建立环境监测，变更控制，偏差处理，投诉等操作规程的管理要求。  新版GMP要求做的，即使没提文件化的要求，也必须形成书面文件，要求形成书面文件，没提执行的，理所当然的要执行 条款解读