病例对照研究

江预防医学２０１３年第２　鲞筮　ｎｇ　！　』旦　：　Ｑ　：　箜　：Ｚ　・３３・　・讲座・　病例对照研究　陈冰冰，陈坤　中图分类号：Ｒ１８１．２　文献标识码：Ａ　文章编号：１００７—０９３１（２０１３）０７－００３３—０４　病例对照研究是比较人群中患某病的病例与未　患该病或正常人的对照者暴露于可能危险因素的比　例的差异，即计算病例组与对照组的暴露优势比，　用以估计患病优势比，从而来分析和推测哪些因素　与疾病存在着联系的一种流行病学研究方法。由于　病例组和对照组的暴露比例往往是通过研究对象的　回顾而获取的，故又称之为回顾性研究。　病例对照研究的一般结构模式如图１所示：　ａ　（未找到的，或是尚未进行调查的）才是致病因　素，对病例对照研究的结果解释时要谨慎，因为病　例对照研究是一种“从果到因”的研究。　１　病例对照研究的特点　１．１　研究开始时病例已经发生病例对照研究是　根据研究人群中在研究开始时是否有病，而分为病　例组和对照组，通常在一个普通人群中，病例组的　人数相对很少，而对照组人数非常巨大。故实际工　作中引入了抽样调查的方法，病例可以是研究人群　ｂ　中的全部病例，也可以是其中的一个随机样本，对　照组则通常根据病人的特征从同一人群中随机选择　一个样本，因此，病例在这种情况下又称为指示病　例。由于病例对照研究的这一特点，即研究者先获　Ｃ　得观察的“结果”，然后再去弄清楚引起这种“结　ｄ　果”的“原因”。故而是一种“从果到因”的研究　方法，但从时间序列上来看其与前瞻性研究一样，　图１　病倒对照研究的一般结构模式　直观地，在病例对照研究中，我们关心的是　依然是纵向的研究。　１．２　暴露资料由回顾调查获得虽然一个病例对　照研究的纵向时间跨度可以很大，如数十年，但由　于暴露资料可通过直接调查病人和对照，让他们回　ａ＋Ｄ一　Ｃ十Ｑ　ｌ与　这两个病例组和对照组的暴露比例。一　般地说，如果　远大于—÷　，则说明该因素可能　ａ　１－Ｕ　十Ｕ　忆过去的暴露情况来获得，因此使得整个研究所需　的人、财、物和时间大为节省，故研究效率颇高。　１．３　一次病例对照研究可以研究许多因素病例　是该疾病的危险因素；如果　远小于—÷了，则可　对照研究的调查表上可以设置众多的项目（因　以认为该因素可能是一保护因素。但是注意，一次　病例对照研究可以调查许多的危险因素，因此当仅　素），所以这种研究方法适合于筛选疾病的危险因　素。　１．４　病例对照研究的本质是一种前瞻性研究这　知道某一暴露因素的　显著大于—÷了，并不意味　是病例对照研究最重要的一个特征，其对正确理解　着寻找的病因就是这个因素，也许另有其他因素　作者单位：浙江大学公共卫生学院流行病学和卫生统　计系，浙江杭州３１００５８　和设计病例对照研究大有裨益。病例对照研究开始　时，研究者一般不知道暴露因素的分布情况，但如　果将将要进行的研究设想成是在某一个固定人群中　进行，即研究开始后，研究者不断地收集由这一固　・３４・　浙江预防医学２０１３年第２５卷第７期Ｚｈｅｉｉａｎｇ　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｕ１．２０１３，Ｖｏｌ　２５，Ｎｏ．７　定人群所产生的病例，并同时收集这些病例的暴露　情况，经过一段时间后即可获得该队列人群的全部　病例。然后通过随机抽样的方法，从该人群中抽取　代表性的样本（即对照组），再从对照中获取有关　于人群暴露于某因素的资料。此时，可用样本的统　计量去估计这一固定人群的情况，从而可分别计算　暴露与非暴露这两类人群中该研究疾病的发病率。　然而，由于对照组在主要暴露因素和混杂因素方　面，代表了产生病例的人群，因此，更简便的方法　是：将病例和对照的暴露情况进行比较，以此获得　暴露优势比，并估计该人群暴露于危险因素与未暴　露于这一因素的患病优势比，即暴露于该危险因素　后，发生疾病的危险性增加了多少倍。由此可见，　病例对照研究不仅可以看作是前瞻Ｉ生研究，而且是　更具研究效力的前瞻性研究。　２　病例对照研究的设计要点　２．１　病例选择　２．１．１　病例的选择原则和来源选择病例的原则　是进入病例组的病例足以代表总体（即产生这组　病人的人群）中该病的全部病例。病例的来源基　本上可分为两大类，一是来自医院，可以是一个医　院的住院病例或门诊已确诊的病例，也可以是几个　医院甚至是全部医院中已确诊的病例；另一类是来　自一般人群，可以从现况调查中获得，也可以通过　疾病发病或死亡登记报告资料中获得。从医院中选　择病例作为研究对象时应慎重，可能有选择偏倚的　介入。一般提倡在一般人群中选择病例组成病例　组。　２．１．２　病例的定义不是任何类型的病人，或同　一类型的任何病例都可以进入病例组的。组成病例　组的病例必须有明确的定义。病例的定义涉及到两　个方面，即疾病的概念定义和疾病的执行定义。　疾病的概念定义：由疾病诊断的条件和标准组　成。明确疾病的概念定义主要是为了：（１）防止　疾病的错误分类，从而保证研究病例的均质性；　（２）防止非病例由于误诊而进入病例组，从而导　致研究的病例组被稀释，研究效力降低。　疾病的执行定义：其是为了解答研究疾病的病　人中哪些人可以成为合适的病例。例如，研究杭州　城区的结直肠癌危险因素，则应将郊区的结直肠癌　病例排斥在研究病例组之外。再如绝经期前和绝经　期后的乳腺癌在病因学上很不一样，研究时应该予　以分开。再举例，当设计要求采用新发病例作为研　究对象时，则在研究开始时就已患病的现患病例就　不可以加人到病例组里来。　２．１．３　病例的类型病例对照研究通常有如下３　种类型的病例可供选择。这３种类型的病例各有短　长。　（１）新发病例：是指研究期间新诊断的病　例。由于从发生到诊断而进入研究的时间甚短，因　此具有下述优点：①是研究期间内的全部合格病　例，不受存活因素的影响；②由疾病引起的变化，　如体内代谢物、生活方式的改变，不致于误为研究　的病因；③更符合纵向（队列）研究的要求和特　点；④由于疾病刚刚发生，回忆暴露史比较容易且　可靠；⑤重要的混杂因素也比较容易获得，等等。　但是，采用新发病例的最大缺点是所需时间较长，　费用也较高。　（２）现患病例：是指人群中业已存在的某病　病人。在一个人群中，现患病例的多少受到影响疾　病频率的因素（发病率）和影响疾病病程的因素的　影响。因此，使用现患病人往往很难将影响发病率　的因素和影响病程（存活）的因素区分开来。这是　采用现患病人必须注意的最重要的问题。因此，如　果疾病的病程与暴露没有关系，即是说现存的病人　与已死亡的病人在病因学上没有差别，则从性质上　来说，现患病例与新发病例没有差别。当然，现患　病例对暴露史回忆的可靠程度要比新发病例差；且　也有可能将疾病的后果误为疾病的病因。然而获取　足够的现患病例所花时间较短，费用也较低。　（３）死亡病例：是指研究中收集暴露史之前　已死亡的病例。一般在没有办法的情况下，或者作　为一种快速的探讨性研究（相似于预实验），或者　有关的暴露因素有很详细的历史资料（如病案记　录等），才采用死亡病例作为研究对象。另一种采　用死亡病例的情况是：当研究人群中的现患病例不　足或者已死亡者在暴露分布上与其有严重的差别而　使用死亡病例，此时往往通过调查死亡者家属或查　阅历史资料来获得其有关的暴露资料。在这种情况　下，应首先对从病例那里获得的资料与从家属或其　他方法获得的资料进行一致性评估，只有这两种不　同途径获得的同一内容的资料一致或有高度的相关　性时，使用死亡病例才不致于损害研究结果的真实　２０１３年第２５卷第７期Ｚｈｅｉｉａｎｇ　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｕ１．２０１３，Ｖｏｌ　２５，Ｎｏ．７　・３５・　性。　友等，根据需要都可以选择作为对照。有时候可　选择不同来源的多个对照，以增加研究的可靠　性。　２．２对照的选择　２．２．１　选择对照的目的和原则　目的：在病例对照研究中，对照的目的是用来　估计在产生病例的人群中暴露的分布情况，也即是　２．３　暴露的测量病例对照研究关心的是疾病的　危险因素，也即着重于比较组间对各种危险因素的　说对照要代表人群中主要的暴露因素、混杂因素等　等的分布。　原则：选择对照应符合以下原则：（１）代表　暴露及其水平的差异。暴露可以是外源性的，也可　以是内源性的。在测量暴露与疾病的联系时，暴露　的执行定义将影响对暴露与疾病之间联系的评价。　性：是指选择的对照要能代表总体人群或全部非患　病的人群；或者至少是能代表产生病例的人群。具　体地说，选择的对照应当在主要的暴露因素水平和　混杂因素、交互作用的分布上与产生病例的人群是　可比的。（２）可比性：是指除主要研究因素（暴　露因素）以外，有关因素在病例组与对照组间的　分布应一致，如年龄、性别等。然而，如果在资料　分析阶段能对混杂因素进行控制的话，也可以让这　些因素在比较组间存在差异，而不会影响研究的真　实性。（３）暴露不能作为选择对照的依据：意思　是说选择对照时不能根据其对研究因素有无暴露来　选择是否可以作为对照。　２．２．２　对照的来源先要弄明白对照理论上的　来源。前面谈过病例对照研究是一个固定队列中　的全部（或其中一样本）病例与非患者（正常　人）的一个代表性样本之间的比较研究。问题是　这个固定队列即人群是怎样定义的，这很重要。　定义（１）这个固定人群是指一个普通（一般、　自然）人群，如某地区的全体居民，这种情况　下，病例组是这个自然人群中的全部病例或其中　一个代表性样本，而该自然人群的一个随机样本　将是很好的对照，此即所谓的人群对照。这种研　究方式，也称之谓人群为基础的病例对照研究。　定义（２）这个固定人群不是一个自然人群，例　如医院的住院病人作为病例组时，则产生这组病　例的人群，可能不一定在地域范围等方面是相同　的自然人群，也就是说，产生病例的人群是根据　病例的定义来确定的。显然，在这种情况下，选　择医院的其他病人就比较合适，即更能代表产生　病例的人群。这种对照方式称为医院对照，这种　研究设计方式，则称之谓医院为基础的病例对照　研究。总之，首先应弄清楚什么是产生病例的人　群，然后再决定采用什么样的对照来源。对照的　来源很广泛，亲属、邻居、兄弟姐妹、配偶和朋　例如定义是否饮酒时，某研究者将其定义为每日至　少饮酒一次并持续６个月以上为则饮酒；而另一研　究者则定义为每周饮酒一次以上并持续６个月者为　饮酒；则他们的研究结果肯定很不一样。因此，对　每一种暴露因素必须有严格的定义。　２．４　病例对照研究的样本含量估计　病例对照研　究的样本量大小应根据所要进行的是成组设计，还　是１：１或１：Ｒ配比设计的情况，查阅相应的样　本含量估计公式来计算、估计病例和对照分别需要　多少人。　２．５　病例对照研究中的偏倚　２．５．１　选择偏倚是由于研究对象与非研究对象　间的特征有系统区别而产生的系统误差。　入院率偏倚：以医院为基础的病例对照研究更　易发生这类偏倚。医院收治病人有不同的选择，病　人到哪个医院就诊，或去不去医院就诊亦有：选择，　不同病种也有不同的人院条件，这使纳入研究的病　例和对照的情况不能推论到一般人群；而且，如果　病例组人员与对照组人员的人院率有差别，则可使　病例组与对照组缺乏可比性。这种由于入院选择而　导致的偏倚，称为人院率偏倚或Ｂｅｒｋｓｏｎ偏倚。　现患病例一新发病例偏倚：如果选择现患病例　作为病例组，在得到的信息中，很多可能只与存活　有关，而未必与发病有关，从而高估了某些暴露因　素的病因学作用；同时，现患病例在患病过程中可　能有生活习惯的改变，在调查暴露史时可能存在夸　大或缩小的现象，导致研究因素与疾病的关联误　差，这种偏倚称为现患病例一新发病例偏倚，又称　为Ｎｅｙｍａｎ偏倚。　检出征候偏倚：病人因某些与致病无关的症状　就医，从而提高了早期的检出率，致使过高地估计　了暴露程度而产生系统误差，称为检出征候偏倚，　又称为暴露偏倚。　时间效应偏倚：由于肿瘤、冠心病等慢性疾病　・３６・　浙江预防医学２０１３年第２５卷第７期Ｚｈｅｉｉａｎｇ　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｕ１．２０１３．Ｖｏｌ　２５．Ｎｏ．７　从暴露于危险因素到发生病变需要经历漫长的过　程。因此，在开展病例对照研究时，那些暴露后即　将发生病变的人或是已发生病变而未检出的人，都　有可能被选人对照组，由此产生的误差称为时间效　应偏倚。　２．５．２　信息偏倚主要是由于对疾病的诊断不明　确或不统一，导致分组错误；由于对暴露因素的定　义不明确，或在各个比较组间的标准不一致而导致　了暴露的错误分类和分级等原因引起的。在人群为　基础的病例对照研究中，则以回忆偏倚（由于研　究对象对暴露史的回忆错误而引起）最为常见或　不易排除。　２．５．３　混杂偏倚混杂因素必然存在，但混杂偏　倚只要充分认识，注意资料分析方法，当可避免。　对于偏倚的控制，关键是高度重视，预防为　主。例如合理设计，在选择研究对象时尽可能采用　随机化抽样，注意收集暴露资料时盲法的应用；调　查变量最好有客观指标；在整理资料时，要检验病　例组与对照组间的均衡性等等。　对混杂偏倚的控制，在设计时可采用配比设计　的方法使得潜在的混杂因素在病例组和对照组间分　布一致；在资料分析阶段，可用分层分析方法、标　准化处理或应用多元回归分析等方法来消除混杂因　素的影响。　３　病例对照研究的资料分析　病例对照研究资料分析的基本方法就是比较病　例和对照中暴露的比例，计算暴露优势比，用以估　计患病优势比（ＯＲ），在发病率较低的情况下，可　估计ＲＲ。如果知道人群中暴露的比例，则亦可计　算ＡＲ％和ＰＡＲ％等指标。如果没有采用配比设　计，则必须采用分层分析或多元分析的方法来控制　可能的混杂因素。如果要考虑的分层很多，分层可　能会降低研究的效力。如果是配比的病例对照研　究，则应采用相应的资料分析方法。病例对照研究　的具体资料分析方法请参阅有关书籍。　４　病例对照研究的质量控制　如前所述，由于病例对照研究设计上的特点，　进行病例对照研究时需要有严格的质量控制和工作　程序，这样才能确保研究的真实性，图２所示是一　次质量较高的结直肠癌病例对照研究的工作流程及　质量控制，供参考与借鉴。　人群，经病　预试　定　人群，随机　培训、考核　（备有调查员手册　回粤　现场录音质控　调查后调查员自检圄【　集中曩　　Ｊ　质量控制员根据录音校检　ｒ调查表、　输入员１执行　输入员２执行　、——，　—　ｌ文件Ｊ…………～…～…　ｆ修　据１用比较程序比较两个数据文件　—　—　ｆ计算机检１范围校检程序　Ｌ校数据　—］　一　逻辑性检校程序　…。　～　……蝇　团　图２　工作流程和质量控制　５病例对照研究的优缺点　５．１　病例对照研究的优点　５．１．１　适合于病因复杂，发病率低，潜伏期长的　疾病，特别适用于罕见病的研究。　５．１．２　与队列研究相比，相对省时、省力、省　钱，易于进行。　５．１．３　适合于探索性病因研究，可同时对多个因　素与某疾病的关联进行探讨。　５．１．４　不局限于病因的探讨，可广泛应用于其他　方面。如对治疗效果及副作用做出初步评价等。　５．２　病例对照研究的缺点　５．２．１　不适用于研究暴露比例很低的因素。　５．２．２　选择研究对象时，难以避免选择偏倚；资　料采集时，难以避免回忆偏倚。　５．２．３　因果关系的论证能力不如队列研究。　５．２．４　不能获得暴露与非暴露人群的发病率。　（收稿日期：２０１３—０３一ｌ８）