新生儿丁胺卡那霉素的药动学研究
文章来源： 2006-7-26 11:32:31
新生儿丁胺卡那霉素的药动学研究
中华围产医学杂志 1999年第2期第2卷 论著
作者：任鼎泰 俞惠民 孙伟
单位：310003 杭州，浙江医科大学附属儿童医院
关键词： 丁胺卡那霉素；婴儿；新生；药动学；剂量；血药浓度
【摘要】 目的 探讨丁胺卡那霉素（AMK）在新生儿中有效、安全的用药剂量和方法。方法 29例不同日龄的新生儿，予AMK 7.5mg/kg 1次静脉滴注，于滴毕后0.5、4、8和12小时分别采取静脉血，以荧光偏振免疫法测定血药浓度，并计算药动学主要参数。然后按药动学参数特点确定以AMK剂量10mg/kg每天1次30分钟静脉滴注，应用于20例不同日龄细菌感染新生儿，分别测定血药峰浓度和谷浓度。结果 AMK的代谢符合一室模型。29例新生儿予AMK7.5mg/kg1次静脉滴注后，血药浓度峰值平均为(11.56±3.74)μg/ml；而12小时后的平均血药浓度在2.5μg/ml以下。表观分布容积（Vd）、消除半衰期（T1/2）、消除速率常数（Ke）和清除率（Cl）分别为(0.71±0.21)L/kg、(4.7±1.6)h、(0.16±0.05)h和(1.84±0.5)ml/(minkg)。随日龄增长，消除半衰期(T1/2)逐渐缩短，而消除速率常数(Ke)逐渐延长，差异有非常显著和显著意义（P分别＜0.01、＜0.05）；Vd随日龄增长逐渐减少，而Cl随日龄增长逐渐增高，但差异无显著意义。对20例感染新生儿给予10mg/kgAMK每天1次30分钟静脉滴注后，平均血药峰浓度为
(16.8±2.7)μg/ml；平均谷浓度为(0.6±0.5)μg/ml。结论 新生儿每天按7.5mg/kg的剂量1次静脉滴注AMK虽较安全，但不能达到有效的血药浓度峰值范围。为增强抗菌效应和减少毒副作用的发生，应将剂量增至10mg/kg每天1次静脉滴注，日龄小于14天的新生儿滴注时间应为30分钟，日龄大于14天的新生儿滴注时间以45～60分钟为宜。 Pharmacokinetics Study of Amikacin in Newborn Infants
REN Dingtai YU Huimin SUN Wei
Children's Hospital, Zhejiang Medical University, Hangzhou 310003
【Abstract】 Objective To explore effective and safe dosage and administration method of amikacin in newborn infants.Methods A single dose amikacin of 7.5 mg/kg was administrated by intravenous drip infusion over 30 minutes to 29 newborn infants, serum
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drug levels were measured at 0.5，4,8 and 12 hours after administration respectively by fluorescence polarization immunoassay (FPIA). Pharmacokinetics parameters were calculated from the drug levels. The dose of AMK was then adjusted to 10 mg/kg intravenous drip infusion once daily over 30 minutes administrated in 20 bacterial infected newborn infants according to our pharmacokenetics study. The peak and the trough levels were determined respectively.Results Metabolism of amikacin was fitted to one-compartment model. The mean peak level of amikacin in 29 newborn infants who received 7.5 mg/kg was 11.56±3.74 μg/ml; the mean level at 12 hrs after administration was less than 2.5 μg/ml. Vd, T1/2, Ke and Cl values were 0.71±0.21 L/kg，4.7±1.60 h，0.16±0.05 h and 1.84±0.50 ml/(minkg) respectively. T1/2 and Ke increased with age, the differences were significant (P＜0.01 and ＜0.005 respectively); Vd decreased and Cl increased with age, but the differences were not significant. In 20 bacterial infected neonates who received 10 mg/kg amikacin, the mean peak level was 16.8±2.7 μg/ml; the trough level was 0.65±0.53 μg/ml.Conclusion Intravenous administration of amikacin of 7.5 mg/kg once a day for newborn infants is safe, but the peak level is below the effective concentration range. Considering both efficiency and safety, appropriate dose of amikacin is 10 mg/kg intravenously once a day for neonates; the duration of infusion should be 30 minutes for those less than 14 days of age and 45～60 minutes for those over 14 days of age. 【Key words】 Amikacin Pharmacokinetics Infant, newhorn
丁胺卡那霉素（amikacin,AMK）对许多革兰阳性菌、阴性菌、绿脓杆菌及一些分支杆菌均具有较强的抗菌活性，广泛应用于新生儿细菌感染的治疗。但由于其潜在的耳毒性作用，必须保持合适的血药浓度水平，以发挥疗效及避免毒副作用的发生。国内有关新生儿AMK的药物动力学研究报道较少，我们采用荧光偏振免疫分析法对29例不同日龄的新生儿进行了AMK的血药浓度测定，取得了各项药动学参数，并在此基础上对剂量进行了调整，为新生儿临床正确应用AMK提供参考依据。 对象及方法 一、对象
本院新生儿科肝肾功能正常的住院新生儿共29例，进行AMK的药动学研究，其中男19例，女10例。根据日龄将其分为三组。A组日龄＜7天［（3±2）天］，共17例，体重(2759±997)g；B组日龄8～14天［（10±1.7）天］，共6例，体重(2538±885)g；C组日龄15～27天［（20±4.9）天］，共6例，体重(2483±980)g。另选20例细菌感染新生儿（肝肾功能均正常），按本研究确定的用药剂量和方法进行血药浓度检测。所有入选病例均未用过氨基糖苷类药物。
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二、材料
1、AMK注射液，0.2g/ml，杭州民生制药厂生产；小儿葡萄糖氯化钠注射液（每100ml中含10%葡萄糖注射液80ml,0.9%氯化钠20ml)，由浙江平湖制药厂生产。
2、美国产荧光偏振免疫分析仪（TDXAbbott，USA），及AMK浓度检测专用试剂盒。 三、方法
对29例不同日龄的新生儿给予AMK7.5mg/kg，加入20ml小儿葡萄糖氯化钠注射液中，持续30分钟静脉滴注，滴毕后间隔0.5、4、8和12小时，分别从患儿股静脉采血0.5～1ml，立即分离血清，用TDX分析仪测定AMK血药浓度。然后根据3p87程序（由中国数理学会数学药理专业委员会编制）进行数据处理，并取得药动学参数。按药动学参数特点确定以10mg/kg剂量每天1次30分钟静脉滴注，应用于20例细菌感染新生儿，滴毕后30分钟和23.5小时（次日用药前）分别采取静脉血，用TDX分析仪测定峰和谷浓度，以评价其抗菌效应及安全性。各项参数均以均数±标准差(±s)表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验。
结果
一、AMK血药浓度
对29例新生儿的AMK血药浓度进行分析，其代谢符合一室模型。 二、AMK经时血药浓度
29例不同日龄组新生儿AMK经时血药浓度测定结果（表1）。三组新生儿静滴AMK（7.5mg/kg）后的血药浓度检测结果表明，滴毕后0.5小时平均血药浓度（峰值）有随日龄增长而增高的趋势，但均低于15μg/ml；12小时后的平均血药浓度均在2.5μg/ml以下。
表1 不同日龄新生儿静滴AMK(7.5mg/kg)经时
血药浓度测定结果(±s，μg/ml)
组别 A组 B组 C组 合计 例数 17 6 6 29 0.5h 11±3 11±3 13±3 11±3 4h 5.4±1.7 4.9±0.9 4.7±1.2 5.8±1.4 8h 3.3±1.2 2.8±0.9 2.6±1.5 3.1±1.2 12h 2.2±0.9 1.7±0.8 1.3±0.8 1.9±0.9 三、静滴AMK（7.5mg/kg）后的药动学参数及不同日龄组间比较（表2）。
表2 不同日龄新生儿静滴AMK(7.5mg/kg)后的
药动学参数比较(±s)
组别 例数 A组 B组 C组 合计 F值 P值 17 6 6 29 Vd(L/kg) 0.76±0.23 0.70±0.10 0.54±0.18 0.71±0.21 2.7416 ＞0.05 T1／2(h) 5.3±1.5 4.5±1.4 3.0±0.5 4.7±1.6 5.9104 ＜0.01 Ke(h－1) 0.1396±0.04 0.15±0.05 0.2322±0.05 0.16±0.05 11.3061 ＜0.01 Cl(ml/(min．kg)) 1.7±0.5 1.8±0.4 2.1±0.7 1.8±0.5 1.1638 ＞0.05 消除半衰期（T1/2)A组长于B组，B组长于C组，有显著性差异（P＜0.01）；消除速率常数(Ke)值以C组最高，B组次之，A组最低，有显著性差异（P＜0.005）；表观分布容积（Vd）随日龄增长逐渐减少，清除率(Cl)随日龄增长逐渐增高，但无显著性差异（P均＞0.05）。 四、20例细菌感染新生儿每天1次静脉滴注AMK10mg/kg后血药浓度监测结果，见表3。
表3 20例感染新生儿静滴AMK［10mg/(kgd)］
后血药峰和谷浓度检测结果
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日龄分组 ＜14天组 (10.8±3.3) ＞14天组 (19.1±2.7) 合计 t值 P值 例数 10 10 20 峰浓度μg/ml 16.4±2.4 (12.8～19.94) 17.3±3.1 (9.99～20．93） 16.8±2.7 0.6887 ＞0.05 谷浓度μg/ml 0.8±0.6 (0～1.63) 0.6±0.4 (0～1.23) 0.6±0.5 0.8321 ＞0.05 其中＜14天组有4例、＞14天组有1例峰浓度低于15μg/ml，大多数患儿的峰浓度在15～25μg/ml的有效范围；所有患儿的谷浓度均未超过3μg/ml的安全水平，其中＜14天组有3例、＞14天组有2例谷浓度低于0.1μg/ml的水平而不能测到。讨论
据文献报道，AMK的MIC为0.5～4.0μg/ml
［1］
，有效血药浓度峰值为15～25μg/ml
［3］
［2］
［2］
，如
将与耳、肾毒性关系密切的血药浓度谷值降低，则可增加用药的安全性。临床上为了减少耳、
。本研究中，29
肾毒性作用，应避免峰浓度＞30μg/ml，并宜将谷浓度控制在3μg/ml以下
例新生儿静脉滴注AMK7.5mg/kg后0.5小时，平均血药浓度［（11.56±3.74)μg/ml］均低于有效血药浓度峰值，而12小时血药浓度均低于3μg/ml，说明新生儿期AMK按7.5mg/kg每天1次给药虽然较为安全，但从抗菌效果来讲，剂量偏小。这与新生儿AMK的表观分布容积相对较大有关。29例新生儿AMK的表观容积（Vd）平均为(0.71±0.21)L/g，较文献报道的成人值［（0.3±0.058)L/kg］
［2］
为高，并有随日龄增长而逐渐减低的趋势。用药后4小时和8小时血
药浓度持续较低，且随日龄增长而下降，这与Ke值逐渐增大、T1/2逐渐缩短有关。本研究中新生儿AMKT1/2为(4.7±1.6)小时，较文献报道的成人值［（2.2±0.4)小时］为长，并随日龄增长而逐渐缩短；Ke值随日龄增长而显著增大。因AMK80％～90％从肾脏排泄，故新生儿期AMK的T1/2和Ke的变化反映了新生儿肾功能逐渐成熟、肾小球滤过率逐渐增加的生理过程。由于AMK属剂量依赖型抗生素，维持适当的血药浓度峰值是其临床抗菌效应的关键。根据国内药典及药物手册
［5］
［4］
推荐的AMK剂量为每天4～8mg/kg分两次静脉滴注，其实际血药浓度峰值将显著低于有效血药浓度峰值。国外推荐新生儿AMK剂量较大，按体重和日龄每天15～30mg/kg分2～3次给药据本实验取得药动学参数和静滴公式：Co=Ko/Kv（1-e
－kt
。根
）
［6］
推算，如果将剂量增加到10mg/kg，
A、B、C三组的血药浓度峰值分别可达12.58μg/ml、13.63μg/ml和17.23 μg/ml，而MIC维持时间分别可达23、21和15小时左右，可达到预期的抗菌效应。
本研究对20例感染新生儿应用AMK治疗的结果表明，采用10mg/kg每天1次30分钟静滴，血药峰浓度大多数在有效范围，且谷浓度均未超过3μg/ml，与根据静滴公式推算的结果基本符合。＞14天组的峰浓度较＜14天组高，谷浓度较＜14天组低，但无统计学差异。
根据本研究结果，我们认为：新生儿使用AMK剂量应以10mg/kg每天1次静脉滴注较为合适，日龄小于14天的新生儿滴注时间应为30分钟，日龄大于14天的新生儿滴注时间可稍长，以45～60分钟为宜。这样既可维持有效的血药峰浓度，增加抗菌效应，又可减少耳、肾毒性作用的发生。 参考文献
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