一种功能化改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 106729953 A(43)申请公布日 2017.05.31

(21)申请号 201611246536.7(22)申请日 2016.12.29

(71)申请人 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限

公司

地址 215163 江苏省苏州市高新区科技城

锦峰路8号(72)发明人 汪青松　徐伟春　柳小平　施海萍　(74)专利代理机构 无锡市大为专利商标事务所

(普通合伙) 32104

代理人 殷红梅　张仕婷(51)Int.Cl.

A61L 24/06(2006.01)A61K 9/16(2006.01)A61K 47/32(2006.01)A61P 35/00(2006.01)

权利要求书2页 说明书7页

(54)发明名称

一种功能化改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法

(57)摘要

本发明涉及一种功能化改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法，属于医学介入治疗领域。其采用聚乙烯醇为基材，以酰化后可交联的氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物为改性剂，进行改性后制得。本发明制备所得的改性后的微球不仅具有改性前的聚乙烯醇微球同样的完美球形形状、均一尺寸、良好的悬浮性和形变弹性。同时，由于引入了带负电荷的多羧基或多磺酸基官能团，能够与带正电荷的小分子抗肿瘤药物结合，从而使得微球具有很好的载药性能，相比现有技术中未功能化不能载药的聚乙烯醇微球或只引入单个带负电荷基团载药量低的微球，本发明在载药量和缓控释放能力方面具有很大的提高。

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1.一种功能化改性聚乙烯醇栓塞微球，其特征是：其采用聚乙烯醇为基材，以酰化后可交联的氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物为改性剂，进行改性后制得。

2.如权利要求1所述功能化改性聚乙烯醇栓塞微球，其特征是：所述氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物为分子式中含有一到二十个碳原子且至少含有一个氨基/羟基和两个或两个以上羧基/磺酸基的多羧基或多磺酸基化合物。

3.如权利要求2所述功能化改性聚乙烯醇栓塞微球，其特征是：所述氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物为天冬氨酸、苯胺-2,5-双磺酸、2-羟基丁二酸、2-萘胺-1,5-二磺酸、5,6-二氨基萘-1,3-二磺酸或2-氨基-5-羟基萘-1,7二磺酸中的一种。

4.如权利要求1所述功能化改性聚乙烯醇栓塞微球，其特征是：所述可交联的氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物是由烷基烯酰氯衍生物与氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物经酰化反应得到的含不饱和双键的可交联的化合物。

5.如权利要求4所述功能化改性聚乙烯醇栓塞微球，其特征是：所述烷基烯酰氯衍生物为丙烯酰氯、丁烯酰氯或4-戊烯酰氯中的一种。

6.如权利要求1所述功能化改性聚乙烯醇栓塞微球，其特征是：所述交联剂是由氨基烷基醛二烷氧基缩醛与烷基烯酰氯衍生物发生酰化反应得到的分子式中至少含有两个共价键，同时具有烷基烯酸或其衍生物结构的可交联小分子化合物。

7.如权利要求6所述功能化改性聚乙烯醇栓塞微球，其特征是：所述氨基烷基醛二烷氧基缩醛为氨基乙醛二甲基乙缩醛或氨基乙醛二乙基乙缩醛。

8.如权利要求6所述功能化改性聚乙烯醇栓塞微球，其特征是：所述交联剂具体为N-丙烯酰胺基乙醛二甲基乙缩醛或N,N’-亚甲基双丙烯酰胺基乙醛二甲基乙缩醛。

9.如权利要求1所述功能化改性聚乙烯醇栓塞微球，其特征是：所述功能化聚乙烯醇大分子水凝胶为主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构官能团且连有交联剂的多羟基聚合物。

10.权利要求1所述功能化改性聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征是步骤为：（1）氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物的酰化合成：于四口烧瓶中加入1～4 mol/L的氢氧化钠溶液200～400mL，冰盐浴降温至-5～15℃后，向其中加入20～50g氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物，开动搅拌，调节搅拌转速300～400转/分钟；搅拌均匀后逐滴加入烷基烯酰氯衍生物，滴加过程控制体系温度-5～15℃，pH计实时监控体系的pH值，当PH值达到6.8～7.2时停止滴加烷基烯酰氯衍生物，滴加完毕于-5～15℃条件下继续搅拌10～30分钟，然后缓慢升至室温继续反应1～4小时，反应结束后用盐酸调节体系pH值至0.5～2.0，然后加入600～1200mL乙酸乙酯萃取2～6次，收集萃取液后旋蒸浓缩，浓缩液重结晶后得到白色粉末状固体产物，即为酰化后可交联的氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物；（2）交联剂的合成：于四口烧瓶中加入30～60g氢氧化钠和400～600mL纯化水，搅拌使氢氧化钠完全溶解，冰盐浴降温至-5～15℃，向其中加入100～120g氨基烷基醛二烷氧基缩醛，搅拌均匀后，缓慢滴加等摩尔量的烷基烯酰氯衍生物，滴加过程中控制体系温度-5～15℃，pH计实时监控体系的pH值，当PH值达到6.0～8.0时停止滴加烷基烯酰氯衍生物，保温0.5～2小时；向反应后的溶液中加入100～300mL饱和氯化钠溶液搅拌洗涤0.5～2小时，再用200～800mL甲基叔丁基醚萃取1～4次，萃取液用150～200g无水硫酸钠干燥脱水1～3小时后过滤，滤液用旋转蒸发仪进行旋蒸浓缩至蒸发仪冷凝管无液滴滴出，浓缩液再加200～800mL石油醚萃取1～4次除去杂质，萃取后再次旋蒸浓缩得到的粗产品经柱层析纯化得到

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所需交联剂产品；（3）功能化聚乙烯醇大分子水凝胶的合成：向三口烧瓶中加入1000～2000mL纯化水，边搅拌边加入150～300g聚乙烯醇，加完搅拌10～30分钟后升温至90～100℃；待聚乙烯醇完全溶解后冷却至室温，向其中加入2.5～5.0g步骤（2）制备的交联剂，搅拌10～30分钟后滴加100～200mL浓盐酸，滴加完毕后升温至20～30℃继续反应4～10小时，反应结束用浓度为2.0～3.0mol/L的氢氧化钠溶液调节体系至PH值为7.0～8.0之间，并稳定20～50分钟。

11.然后收集粗产物，经抽滤除杂、浓缩至粘度大于1500cps后得到所需功能化大分子水凝胶；（4）改性聚乙烯醇栓塞微球的合成：a、于烧杯中依次加入40～80g步骤（1）制备所得酰化后的氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物，10～20g过硫酸盐和100～400g纯化水，在15～30℃条件下搅拌溶解，待过硫酸盐完全溶解后，加入500～1000g步骤（3）制备的功能化大分子水凝胶，搅拌均匀后调节粘度至300～500cps得到聚合物单体均相液，备用；

b、于四口烧瓶中加入3000～6000mL乙酸丁酯做为溶剂，开动搅拌，调节搅拌转速200～400转/分钟；称取50～100g醋酸丁酸纤维素均相溶液做为稳定剂，20～40g纯化水做为分散相；通入氮气，体系温度升至50～80℃后加入步骤a制备所得聚合物单体均相液和14～28mL四甲基乙二胺，由此形成油包水的反相悬浮聚合反应体系，体系在50～80℃条件下继续搅拌反应3～6小时；

c、反应结束后，将反应溶剂过滤并收集微球，然后依次用1000～3000mL乙酸丁酯，1000～3000mL乙酸乙酯和1000～3000mL丙酮洗涤，再经过50～60℃真空干燥，得到改性聚乙烯醇栓塞微球粗品。

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一种功能化改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法

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技术领域[0001]本发明涉及一种功能化改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法，属于医学介入治疗领域。

背景技术[0002]随着临床医疗技术的发展，经导管血管栓塞术以其微创性、全程影像引导和选择性靶血管插入技术以及定位准确等优点，已在介入放射治疗领域得到越来越广泛的应用。经导管血管栓塞术的原理是借助高清晰医学影像设备，将载有抗肿瘤药的人工合成的栓塞材料经过导管注入血管而使血管阻塞，从而达到阻断血管向肿瘤部位供血，并释放抗肿瘤药物，使肿瘤萎缩坏死。经导管血管栓塞术的关键是选择合适的带药栓塞剂。[0003]目前临床应用最广泛的是微球型栓塞剂。现有微球按照材料基质可分为白蛋白微球、明胶微球、淀粉微球、聚乳酸微球、壳聚糖微球、海藻酸钠微球、聚乙烯醇微球、乙基纤维素微球等。但这些微球由于各自的种种缺陷了其临床使用，比如有的微球形状不规整、尺寸不均一，从而导致介入手术中出现漂移、堵塞血管、误栓等副作用，对正常组织造成损伤。有些微球虽然表面光滑、形状规整、尺寸也比较均匀，并且亲水性和悬浮性都很好，易于随血流导向，但微球弹性和伸缩性很差，通导性不好，很难变形顺利通过微细导管又能很快恢复到原状，从而造成血管的不完全栓塞，而有的微球膨胀系数过大，在应用时很难选择微球大小，且没有X线透视的可视性，使用效果很不理想，无法满足临床的介入治疗需求。此外，近年来临床青睐于载药栓塞微球的使用，现有的微球中有些不能结合化疗药物或者是载药量低，了临床的应用。[0004]基于以上不同材质微球的缺陷，以聚乙烯醇为代表的高分子微球以其表面光滑、大小均一、完美的圆形球状、良好生物相容性和悬浮性，加之弹性和伸缩性很好，已逐渐被广泛应用和加以改性。尤其针对载药高分子微球的改性居多，目的是在增加载药量和载药速率的同时能够缓控释放。文献检索发现，目前研究较多的载药高分子微球有聚乙烯醇微球、明胶微球和乙基纤维素微球等。但明胶微球，载药量低；未功能化改性的PVA微球不能载药，而只引入单个带负电荷基团的PVA微球载药量低，缓释量小。[0005]在中国发明专利公开号为CN104857576的发明专利中，发明人提出了一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法。该方法基于流体动力学原理，在微米级通道中，以聚乙烯醇水溶液、交联剂水溶液和催化剂水溶液的混合流体作为离散相流体，以与水不互溶的有机溶剂作为连续相流体，在两股流体交汇处通过连续相流体的剪切力或挤压力与流体界面张力之间的相互作用将离散相流体分割成离散相的纳升级及纳升级以下的液滴，液滴通过同步交联固化为固体颗粒，经洗涤干燥后得到聚乙烯醇栓塞微球。该方法制备的微球尺寸均一、可控，球形度好。但未提及载药性能，对于需要载药微球的介入治疗用处似乎不大。[0006]中国发明专利公开号为CN104548123的发明专利，提出一种酰化改性明胶栓塞微球的制备工艺。该工艺采用酸酐对明胶微球进行反应改性，具体是通过明胶中的氨基与小分子酸酐发生酰化反应，使改性后的明胶中含有较高密度的羧基。微球的制备过程可分别

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采取两种方法：（1）先改性再成球；（2）先成球再功能化反应。目的均是制备成含离子交换基团的载药栓塞微球。该工艺制备的微球形态规整，粒径在100～700uM 之间可调，且24h内负载抗肿瘤药物阿霉素的载药率最高可达35.9%，相比纯明胶微球载药率8.6%有大幅提高。但实际操作过程繁琐，如反应过程需要用无水乙醇破乳、去离子水反复浸泡洗涤去除未反应的残留物等过程。

发明内容[0007]本发明的目的在于克服上述不足之处，提供一种功能化改性聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法，其不仅具有改性前的聚乙烯醇微球同样的完美球形形状、均一尺寸、良好的悬浮性和形变弹性，还具有很好的载药性能。[0008]按照本发明提供的技术方案，一种功能化改性聚乙烯醇栓塞微球，其采用聚乙烯醇为基材，以酰化后可交联的氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物为改性剂，进行改性后制得。[0009]所述氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物为分子式中含有一到二十个碳原子且至少含有一个氨基/羟基和两个或两个以上羧基/磺酸基的多羧基或多磺酸基化合物。[0010]所述氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物为天冬氨酸、苯胺-2,5-双磺酸、2-羟基丁二酸、2-萘胺-1,5-二磺酸、5,6-二氨基萘-1,3-二磺酸或2-氨基-5-羟基萘-1,7二磺酸中的一种。[0011]所述可交联的氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物是由烷基烯酰氯衍生物与氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物经酰化反应得到的含不饱和双键的可交联的化合物。[0012]所述烷基烯酰氯衍生物为丙烯酰氯、丁烯酰氯或4-戊烯酰氯中的一种。[0013]所述交联剂是由氨基烷基醛二烷氧基缩醛与烷基烯酰氯衍生物发生酰化反应得到的分子式中至少含有两个共价键，同时具有烷基烯酸或其衍生物结构的可交联小分子化合物。[0014]所述氨基烷基醛二烷氧基缩醛为氨基乙醛二甲基乙缩醛或氨基乙醛二乙基乙缩醛。[0015]所述交联剂具体为N-丙烯酰胺基乙醛二甲基乙缩醛或N,N’-亚甲基双丙烯酰胺基乙醛二甲基乙缩醛。[0016]所述功能化聚乙烯醇大分子水凝胶为主链上具有1，2-二醇或1，3-二醇结构官能团且连有交联剂的多羟基聚合物。[0017]所述功能化改性聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，步骤为：

（1）氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物的酰化合成：于四口烧瓶中加入1～4 mol/L的氢氧化钠溶液200～400mL，冰盐浴降温至-5～15℃后，向其中加入20～50g氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物，开动搅拌，调节搅拌转速300～400转/分钟；搅拌均匀后逐滴加入烷基烯酰氯衍生物，滴加过程控制体系温度-5～15℃，pH计实时监控体系的pH值，当PH值达到6.8～7.2时停止滴加烷基烯酰氯衍生物，滴加完毕于-5～15℃条件下继续搅拌10～30分钟，然后缓慢升至室温继续反应1～4小时，反应结束后用盐酸调节体系pH值至0.5～2.0，然后加入600～1200mL乙酸乙酯萃取2～6次，收集萃取液后旋蒸浓缩，浓缩液重结晶后得到白色粉末状固体产物，即为酰化后可交联的氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物；

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（2）交联剂的合成：于四口烧瓶中加入30～60g氢氧化钠和400～600mL纯化水，搅拌使氢氧化钠完全溶解，冰盐浴降温至-5～15℃，向其中加入100～120g氨基烷基醛二烷氧基缩醛，搅拌均匀后，缓慢滴加等摩尔量的烷基烯酰氯衍生物，滴加过程中控制体系温度-5～15℃，pH计实时监控体系的pH值，当PH值达到6.0～8.0时停止滴加烷基烯酰氯衍生物，保温0.5～2小时；向反应后的溶液中加入100～300mL饱和氯化钠溶液搅拌洗涤0.5～2小时，再用200～800mL甲基叔丁基醚萃取1～4次，萃取液用150～200g无水硫酸钠干燥脱水1～3小时后过滤，滤液用旋转蒸发仪进行旋蒸浓缩至蒸发仪冷凝管无液滴滴出，浓缩液再加200～800mL石油醚萃取1～4次除去杂质，萃取后再次旋蒸浓缩得到的粗产品经柱层析纯化得到所需交联剂产品；

（3）功能化聚乙烯醇大分子水凝胶的合成：向三口烧瓶中加入1000～2000mL纯化水，边搅拌边加入150～300g聚乙烯醇，加完搅拌10～30分钟后升温至90～100℃；待聚乙烯醇完全溶解后冷却至室温，向其中加入2.5～5.0g步骤（2）制备的交联剂，搅拌10～30分钟后滴加100～200mL浓盐酸，滴加完毕后升温至20～30℃继续反应4～10小时，反应结束用浓度为2.0～3.0mol/L的氢氧化钠溶液调节体系至PH值为7.0～8.0之间，并稳定20～50分钟。然后收集粗产物，经抽滤除杂、浓缩至粘度大于1500cps后得到所需功能化大分子水凝胶；

（4）改性聚乙烯醇栓塞微球的合成：a、于烧杯中依次加入40～80g步骤（1）制备所得酰化后的氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物，10～20g过硫酸盐和100～400g纯化水，在15～30℃条件下搅拌溶解，待过硫酸盐完全溶解后，加入500～1000g步骤（3）制备的功能化大分子水凝胶，搅拌均匀后调节粘度至300～500cps得到聚合物单体均相液，备用；

b、于四口烧瓶中加入3000～6000mL乙酸丁酯做为溶剂，开动搅拌，调节搅拌转速200～400转/分钟；称取50～100g醋酸丁酸纤维素均相溶液做为稳定剂，20～40g纯化水做为分散相；通入氮气，体系温度升至50～80℃后加入步骤a制备所得聚合物单体均相液和14～28mL四甲基乙二胺，由此形成油包水的反相悬浮聚合反应体系，体系在50～80℃条件下继续搅拌反应3～6小时；

该反应体系中，聚合物单体均相液的总浓度为50～100g/L，其中功能化大分子水凝胶占总聚合物单体溶液质量的60%～95%，氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物占总聚合物单体溶液质量的4%～10%，过硫酸盐浓度为2～6 g/L，四甲基乙二胺浓度为1～5 g/L，醋酸纤维素浓度为2～8 g/L；

c、反应结束后，将反应溶剂过滤并收集微球，然后依次用1000～3000mL乙酸丁酯，1000～3000mL乙酸乙酯和1000～3000mL丙酮洗涤，再经过50～60℃真空干燥，得到改性聚乙烯醇栓塞微球粗品。[0018]本发明涉及用于医学介入治疗领域的改性聚乙烯醇（PVA）栓塞微球及其制备工艺，是对本公司的中国发明专利[ZL 2010101604]和[ZL 201410232150]的最新发展。本发明将聚乙烯醇栓塞微球进行反应改性，在微球的合成过程中加入酰化后可交联的氨基/羟基羧酸衍生物或氨基/羟基磺酸衍生物而引入多羧基或多磺酸基官能团，制备成含多个离子交换基团的功能栓塞微球。该微球不仅具有和改性前的PVA微球同样的规整形状和均一尺寸，粒径在50～1200uM 之间且粒径可调。同时，由于引入了多个离子交换基团，理论上微球具有更高的载药量以及更好的缓控释放能力，解决了现有市场上同类产品载药量低的

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通病，在肿瘤介入治疗领域具有很好的应用前景。[0019]本发明的有益效果：本发明制备所得的改性后的微球不仅具有改性前的聚乙烯醇微球同样的完美球形形状、均一尺寸、良好的悬浮性和形变弹性。同时，由于引入了带负电荷的多羧基或多磺酸基官能团，能够与带正电荷的小分子抗肿瘤药物结合，从而使得微球具有很好的载药性能，相比现有技术中未功能化不能载药的聚乙烯醇微球或只引入单个带负电荷基团载药量低的微球，本发明在载药量和缓控释放能力方面具有很大的提高。具体实施方式[0020]氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物的酰化合成

实施例1

于四口烧瓶中加入2.5mol/L的氢氧化钠溶液250mL，冰盐浴降温至3.3℃后，向其中加入26.6g天冬氨酸，开动搅拌，调节搅拌转速320转/分钟。搅拌均匀后逐滴加入丙烯酰氯，滴加过程控制体系温度3.3℃左右，pH计实时监控体系的pH值，当PH值达到7.0时停止滴加丙烯酰氯，滴加完毕于3.3℃条件下继续搅拌30分钟，然后缓慢升至室温继续反应2.5小时，反应结束后用盐酸调节体系pH值至1.0，然后加入800mL乙酸乙酯萃取4次，收集萃取液后旋蒸浓缩，浓缩液重结晶后得到白色粉末状固体产物，即为酰化的天冬氨酸产品，称重43.7g。[0021]实施例2

于四口烧瓶中加入2.0mol/L的氢氧化钠溶液300mL，冰盐浴降温至7.8℃后，向其中加入2-羟基丁二酸26.8g，开动搅拌，调节搅拌转速400转/分钟。搅拌均匀后逐滴加入丁烯酰氯，滴加过程控制体系温度7.8℃左右，pH计实时监控体系的pH值，当PH值达到7.5时停止滴加丁烯酰氯，滴加完毕于7.8℃条件下继续搅拌20分钟，然后缓慢升至室温继续反应1小时，反应结束后用盐酸调节体系pH值至2.0，然后加入600mL乙酸乙酯萃取2次，收集萃取液后旋蒸浓缩，浓缩液重结晶后得到白色粉末状固体产物，即为酰化的2-羟基丁二酸产品，称重46.6g。[0022]实施例3

于四口烧瓶中加入1.0mol/L的氢氧化钠溶液400mL，冰盐浴降温至10℃后，向其中加入2-氨基-5-羟基萘-1,7二磺酸.0g，开动搅拌，调节搅拌转速300转/分钟。搅拌均匀后逐滴加入丙烯酰氯，滴加过程控制体系温度10℃左右，pH计实时监控体系的pH值，当pH值达到7.8时停止滴加丙烯酰氯，滴加完毕于10℃条件下继续搅拌30分钟，然后缓慢升至室温继续反应2小时，反应结束后用盐酸调节体系pH值至0.5，然后加入1200mL乙酸乙酯萃取4次，收集萃取液后旋蒸浓缩，浓缩液重结晶后得到白色粉末状固体产物，即为酰化的2-氨基-5-羟基萘-1,7二磺酸产品，称重140.4g。[0023]交联剂的合成

实施例4

于四口烧瓶中加入48g氢氧化钠和480mL纯化水，搅拌使氢氧化钠完全溶解，冰盐浴降温至5.2℃，向其中加入110g氨基乙醛二甲基乙缩醛，搅拌均匀后，缓慢滴加等摩尔量的丙烯酰氯，滴加过程中控制体系温度在5℃左右，pH计实时监控体系的pH值，当PH值达到6.9时停止滴加丙烯酰氯，保温反应0.5小时。向反应后的溶液中加入160mL饱和氯化钠溶液搅拌洗涤1小时，再用500mL甲基叔丁基醚萃取2次，萃取液用150g无水硫酸钠干燥脱水2小时后

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过滤，滤液用旋转蒸发仪进行旋蒸浓缩至蒸发仪冷凝管无液滴滴出，浓缩液再加300mL石油醚萃取3次除去杂质，萃取后再次旋蒸浓缩得到的粗产品经柱层析纯化得到所需交联剂产品，称重82.2g。[0024]实施例5

于四口烧瓶中加入30g氢氧化钠和400mL纯化水，搅拌使氢氧化钠完全溶解，冰盐浴降温至-5℃，向其中加入120g氨基乙醛二乙基乙缩醛，搅拌均匀后，缓慢滴加等摩尔量的丙烯酰氯，滴加过程中控制体系温度在-5℃左右，pH计实时监控体系的pH值，当pH值达到6.0时停止滴加丙烯酰氯，保温反应2小时。向反应后的溶液中加入300mL饱和氯化钠溶液搅拌洗涤1.5小时，再用800mL甲基叔丁基醚萃取4次，萃取液用200g无水硫酸钠干燥脱水3小时后过滤，滤液用旋转蒸发仪进行旋蒸浓缩至蒸发仪冷凝管无液滴滴出，浓缩液再加600mL石油醚萃取4次除去杂质，萃取后再次旋蒸浓缩得到的粗产品经柱层析纯化得到所需交联剂产品，称重103.6g。[0025]实施例6

于四口烧瓶中加入60g氢氧化钠和600mL纯化水，搅拌使氢氧化钠完全溶解，冰盐浴降温至15℃，向其中加入100g氨基乙醛二甲基乙缩醛，搅拌均匀后，缓慢滴加等摩尔量的丁烯酰氯，滴加过程中控制体系温度在15℃左右，pH计实时监控体系的pH值，当pH值达到8.0时停止滴加丁烯酰氯，保温反应2小时。向反应后的溶液中加入100mL饱和氯化钠溶液搅拌洗涤2小时，再用200mL甲基叔丁基醚萃取1次，萃取液用180g无水硫酸钠干燥脱水1小时后过滤，滤液用旋转蒸发仪进行旋蒸浓缩至蒸发仪冷凝管无液滴滴出，浓缩液再加200mL石油醚萃取1次除去杂质，萃取后再次旋蒸浓缩得到的粗产品经柱层析纯化得到所需交联剂产品，称重77.8g。[0026]功能化聚乙烯醇大分子水凝胶的合成

实施例7

向三口烧瓶中加入1500mL纯化水，边搅拌边加入180g聚乙烯醇，加完搅拌20分钟后升温至94℃；待聚乙烯醇完全溶解后冷却至室温，向其中加入2.75g实施例4制备的交联剂，搅拌15分钟后滴加125mL浓盐酸，滴加完毕后升温至28℃继续反应6.5小时，反应结束后用浓度为2.0mol/L的氢氧化钠溶液调节体系至pH值为7.2，并稳定40分钟。然后收集粗产物，经抽滤除杂、浓缩后得到所需功能化大分子水凝胶，粘度为1974cps。[0027]实施例8

向三口烧瓶中加入1000mL纯化水，边搅拌边加入150g聚乙烯醇，加完搅拌15分钟后升温至90℃；待聚乙烯醇完全溶解后冷却至室温，向其中加入3.05g实施例5制备的交联剂，搅拌20分钟后滴加100mL浓盐酸，滴加完毕后升温至30℃继续反应6.0小时，反应结束后用浓度为2.5mol/L的氢氧化钠溶液调节体系至PH值为7.0，并稳定30分钟。然后收集粗产物，经抽滤除杂、浓缩后得到所需功能化大分子水凝胶，粘度为1880cps。[0028]实施例9

向三口烧瓶中加入2000mL纯化水，边搅拌边加入300g聚乙烯醇，加完搅拌30分钟后升温至100℃；待聚乙烯醇完全溶解后冷却至室温，向其中加入4.98g实施例6制备的交联剂，搅拌30分钟后滴加200mL浓盐酸，滴加完毕后升温至25℃继续反应10小时，反应结束后用浓度为3.0mol/L的氢氧化钠溶液调节体系至pH值为7.5，并稳定30分钟。然后收集粗产物，经

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抽滤除杂、浓缩后得到所需功能化大分子水凝胶，粘度为2016cps。[0029]改性聚乙烯醇栓塞微球的合成

实施例10a、于烧杯中依次加入42.760g实施例1制备所得酰化后的天冬氨酸，12.125g过硫酸钾和198g纯化水，在25℃条件下搅拌溶解，待过硫酸钾完全溶解之后，加入510g实施例7制备的功能化大分子水凝胶，搅拌均匀后调节粘度至368cps得到聚合物单体均相液，备用；

b、于四口烧瓶中加入3500mL乙酸丁酯做为溶剂，开动搅拌，调节搅拌转速330转/分钟。称取54.801g醋酸丁酸纤维素均相溶液做为稳定剂，26.6g纯化水做为分散相；通入氮气，体系温度升至66℃之后加入步骤a制备所得聚合物单体均相液和15.6mL四甲基乙二胺，由此形成油包水的反相悬浮聚合反应体系，体系在60℃条件下继续搅拌反应4小时;

c、反应结束后，将反应溶剂过滤并收集微球，然后依次用1000mL乙酸丁酯，1000mL乙酸乙酯和1000mL丙酮洗涤，再经过56℃真空干燥，得到改性聚乙烯醇栓塞微球粗品。[0030]实施例11

a、于烧杯中依次加入45.882g实施例2制备所得酰化后的2-羟基丁二酸，18.918g过硫酸钾和202g纯化水，在25℃条件下搅拌溶解，待过硫酸钾完全溶解之后，加入660g实施例8制备的功能化大分子水凝胶，搅拌均匀后调节粘度至320cps得到聚合物单体均相液，备用；

b、于四口烧瓶中加入4500mL乙酸丁酯做为溶剂，开动搅拌，调节搅拌转速200转/分钟。称取82.636g醋酸丁酸纤维素均相溶液做为稳定剂，28.219g纯化水做为分散相；通入氮气，体系温度升至50℃之后加入步骤a制备所得聚合物单体均相液和20.2mL四甲基乙二胺，由此形成油包水的反相悬浮聚合反应体系，体系在50℃条件下继续搅拌反应6小时;

c、反应结束后，将反应溶剂过滤并收集微球，然后依次用2000mL乙酸丁酯，2000mL乙酸乙酯和2000mL丙酮洗涤，再经过50℃真空干燥，得到改性聚乙烯醇栓塞微球粗品。[0031]实施例12

a、于烧杯中依次加入77.2g实施例3制备所得酰化后的2-氨基-5-羟基萘-1,7二磺酸，10.269g过硫酸钾和400g纯化水，在25℃条件下搅拌溶解，待过硫酸钾完全溶解之后，加入1000g实施例9制备的功能化大分子水凝胶，搅拌均匀后调节粘度至304cps得到聚合物单体均相液，备用；

b、于四口烧瓶中加入6000mL乙酸丁酯做为溶剂，开动搅拌，调节搅拌转速400转/分钟。称取98.991g醋酸丁酸纤维素均相溶液做为稳定剂，39.687g纯化水做为分散相；通入氮气，体系温度升至80℃之后加入步骤a制备所得聚合物单体均相液和20.2mL四甲基乙二胺，由此形成油包水的反相悬浮聚合反应体系，体系在80℃条件下继续搅拌反应3小时;

c、反应结束后，将反应溶剂过滤并收集微球，然后依次用3000mL乙酸丁酯，3000mL乙酸乙酯和3000mL丙酮洗涤，再经过60℃真空干燥，得到改性聚乙烯醇栓塞微球粗品。[0032]本发明同现有的产品比， 1）以酰化的氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物为改性剂，对聚乙烯醇栓塞微球进行功能化改性。氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物为分子式中含有一到二十个碳原子且至少含一个氨基/羟基和两个或两个以上羧基/磺酸基的多羧基或多磺酸基化合物。酰化后可交联的氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物是由烷基烯酰氯衍生物（如丙烯酰氯、丁烯酰氯等，首选丙烯酰氯）与氨基/羟基羧酸衍生物或氨基/羟基磺酸衍生物经酰化反应得到的含不饱和双键的可交联的化合物。烷基烯酰氯衍生物包含

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碳原子数三到二十个。 2）通过在微球的合成过程中加入多羧基或多磺酸基化合物而引入多个带负电荷的官能团增加微球的载药量。

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