， ７ Ａｃｆａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｌｃａ Ｓｉｎｉｃａ 中国药理学报 １．ｑ ９５ Ｊａｎ；１６（Ｉ）：６ ５ ６７ ｛ ＢＩＢＩ １Ｄ ＩＳ．ｑＮ ０２５３ ９７５６ 呈米氏消除动力学特征药物半衰期的简便估计法 丁勇，黄大胆 罗建平（南京医科大学医用数学教研室．南京２１００２９，中国） ｆ Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｈａｌｆ—ｌｉｆｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｏｂｅｙｉｎｇ Ｍｉｅｈａｅｌｉｓ—Ｍｅｎｔｅｎ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｅｓ 关键词药物动力学；半衰期；数学计算 药物的消除半衰期Ｔ ， 是药动学研究的一 ＤＩＮＧ Ｙｏｎｇ．ＨＵＡＮＧ Ｄａ—Ｋｕａｎｇ，ＬＵＯ Ｊｉａｎ— 个重要参数指标．对于消除呈线性特征的药物， Ｐｉｎｇ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｍａｔｈｅｍａｔ￣ｃｓ，Ｎａｎｊｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００２９，Ｃｈｉｎａ） ＡＩＭ： Ｔ０ ｅｓｔａｂｌｉｓｈ ａ ｓｉｍｐｌｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｅｓｔｉ— ｍａｔｉｎｇ ｈａｌｆ——ｌｉｆｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｏｂｅｙｉｎｇ Ｍｉｅｈａｅｌｉｓ—— Ｍｅｎｔｅｎ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ．ＭＥＴＨｏＤＳ：Ａ Ｉｉｎｅａｒ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｉｓ ｓｋｅｔｃｈｅｄ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｌｉｍｉ ｎａｔｉｏｎ ｈａｌｆ—ｌｉｆｅ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｔｈａｔ ｏｂｅｙ Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ Ｍｅｎｔｅｎ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ． Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｍｅｔｈｏｄ ｉｓ ｐｒｏｐｏｓｅｄ ｔｏ ｄｒａｗ ａ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｌｉｎｅ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎ ｔｒａｔｉｏｎ ｗ ｔｉｍｅ ａｆｔｅｒ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｂｏｌｕｓ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．ＲＥＳＵＬＴＳ＆Ｃ０ＮＣＬＵＳ１０Ｎ：Ｔｈｅ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｈａｌｆ ｌｉｆｅ ｃａｎ ｈｅ ｒｅａｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｒｅ— ｇｒｅｓｓｉｏｎ ｌｉｎｅ．Ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ ｃａｎ ａｌｓｏ ｂｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｄｒｕｇ ｔｏ ｄｅｃｒｅａｓｅ ａｎｙ ｆｒａｃ ｔ ｏｎ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：ｈａｌｆ—ｌｉｆｅ； ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ ／１ 目的：建立一个简便估算呈米氏消除动力学特 征药物半衰期的方法． 方法：呈米氏消除动 力学特征的药物，其消除半衰期与血药浓度成 线性关系．利用一次给药后的血药浓度一时间 数据便能画出该直线的方法， 结果与结论： 直接从直线图上读出任意浓度的半衰期． 该 方法还可用来估计血药浓度Ｆ降任意分数所需 时间． 半衰期是一个常数。较易估计，一般可用如下 公式计算 ”： Ｔ 一ｌｎ２／ｋ （１） 这里ｋ为药物的一级消除速率常数．对于消 除呈非线性特征的药物，半衰期随血药浓度的 变化而变化，从而给半衰期估计带来一定难 度．对呈非线性的Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ—Ｍｅｎｔｅｎ消除动 力学（ 下简称米氏消除动力学）特征的药物， 本文研究表明，血药浓度下降任意分数所需的 时间与血药浓度成线性关系，并提出一种无需 知道动力学参数，根据一次给药的血药浓度 （ｃ）一时间（ ）数据，即可用直线图法对任意血 药浓度的半衰期进行估计的简便方法． ＭＥＴＨｏＤ 对呈米氏消除动力学特征的药物，记Ｇ为ｉｖ后￡． 时刻测得的血药浓度， 为ｃ￡数据的样本数，Ａ ＝ 』 Ｃｄｔ为时间区间［ …ｔ一 ：上药～时曲线下面积，一 般情况Ｆ，Ａ 可甩如下的对数梯形法公式。 。计葬： Ａ．一（Ｃ．－－Ｃ Ｊ（ｆ＿＿，一 ．ｊ，（】ｎ ．－－ｌｎＧ ） （２） 记 为药时曲线下面积Ｊ Ｃｄｔ与ｃ—ｆ Ｃ 的比值，即： ７。 一ｔＡ．＋Ａ．１……一Ａ 一１） ＩＣ 一Ｃ ） （３） 其度量单位为时间． 将时间作为纵坐标，血药浓度作为横坐标 在直 角坐标纸 作（Ｔｉｔ 一 ）散点图．连接可得一条直 线ｔ称由７ Ｃ直线ｔ将此直线向下平移截距的０．３倍， 即可得消除半衰期Ｆ 与血药浓度的关系直线，称为 ，ｚ ｃ直线．对应横坐标Ｃ处的纵坐标值为所求半 衰期ｔ无需计算ｔ能直接从直线图上读出消除半衰期． Ｈ【ＢＬ１Ｄ．ＩＳＳＮ ０２５３ ９ ｊｂ Ａｃｔａ Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ Ｓｉｎｉｅａ中国药理学报 １ ｔ Ｊａ ；１６（１） ＤＥＲＩＶＡＴＩＯＮ ＯＦ ＴＨＥ ＭＥＴＨＯＤ 室模型、呈米氏消除动力学过程的药物， ｖ后 ｆ关系满足 ｄＣ／ｄｔ—Ｖ Ｃ／（Ｋ ＋Ｃ） （４） 其中ｖ 为血药浓度Ｆ降的理论最大速率．Ｋ 为米氏常数． 在初始条件ｔ一０，ｃ＝ 条件下，（４）式有 解： ｆ—Ｌｃｏ—ｃ十Ｋ Ｉｎ（ｃ。／ｃ）］／ｖ （５） 设０＜ｐ＜１，记在时刻ｔ ＋血药浓度为ｐＣ，即 １一ｐ为血药浓度下降分数，由（５）式可得 ｔ 一［ｃ。一ｐｃ＋Ｋ １ｎ（ｃ。／ｐｃ）］／ｖ （６） 根据（５）式和（６）式，血药浓度从Ｃ降至ｐＣ所 需时间为 ｔ 一ｔ 一￡一［（１一ｐ）ｃ十Ｋ （－ｉｎｐ）］／Ｖ （７） 当Ｐ一１／２时即得药物的消除半衰期为 ７’：２－－Ｃ／（ｚｖ ）＋Ｋ ｌｎ２／Ｖ （８） 上式表明，清除半衰期与血药浓度成线性关 系，故其关系曲线称为了１ 一ｃ直线． 另一方面，由（４）式可得 ｆ （、 一 ｒ 十ｆ ａｃ一 一 见＋ ｃ ｃ ｒ 即 Ｊ．Ｃｄｔ／ｆ（＇一ｃ】；（ｃ十ｃ ）／（２Ｖ ）＋Ｋ ／ （９） 卜 由此可见Ｊ Ｃｄｔ／（Ｃ．一ｃ ）与ｃ ＋ｃ 也成直线 关系． 比较（８）式和（９）式可知，两条直线斜率 相同，截距相差Ｉｎ２倍，约为０．７倍，即将直线 向下平移截距的０．３倍，便可得直线（８）． 当 ｔ ］上的药一时曲线面积分别用对数梯形 法ｒ公式（２））进行估计．且ｊ Ｃｄｔ—Ｊ，ＣｄｔＴ Ｊ ＋……＋Ｊ。，Ｃｄｔ，我们便得到了前述 的方法． 本方法也适用于线性…室模型． 因 为此时血药浓度和时间的关系为Ｃ—Ｃ。ｅ ， 从而７ 一１／ｋ为常数，故 对Ｇ＋Ｃ 作图为 条平行于横轴的直线（相当于（９）式中的 ｌ／（２Ｖ ）为０），向下平移截距的０．３倍仍为平 行于横轴的直线，即任意血药浓度的消除半衰 期为一常数，这与已有的结论Ｔ ＝ｌｎ２／ｋ是 致的．困此，本方法还能用于模型识别：当 对ｃ．＋ｃ 拟合直线的斜率不为０（统计意义 下）时，药物的消除可认为米氏消除动力学模 型，否则可认为线性消除模型． ＥＸＡＭＰＬＥ 下面通过一实例（Ｔａｂ １）来说明本方法的 应用．Ｔａｂ １中ｆ．和Ｃ取自文献［４］，Ａ 和Ｔ 分别由（２）和（３）式求出． Ｔａｂ １． Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｄｒｕｇ ｄａｔａ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ·Ｍｅｎｔｅｎ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃ ｍｏｄｅｌ（ｄａｔａ ｆｒｏｍ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ［４５．Ｃ。一５ ｍｇ－Ｌ， ＝ ０．８ ｍｇ·ｈ‘·Ｌ Ｋ 一１．５ ｍｇ。Ｌ‘） 按前述的方法，连接Ｔａｈ １中的（Ｔ ，Ｃ ＋ ｃ ）可得一条直线，和纵轴交点（截距）约为 １．６，该直线即为Ｔ—Ｃ直线．将此直线向下 平移０．３×１．６，约半个单位，即得Ｔｍ—ｃ直 线（Ｆｉｇ １），如果要估计血药浓度为４ ｍｇ·Ｌ 时的消除半衰期，则从Ｔ 一Ｃ直线上可读出 对应横轴上４处的纵坐标值约为３．８５ ｈ，即血 药浓度从４ ｍｇ Ｌ 下降到２ ｍｇ·Ｌ 约需３．８５ ｈ 用（８）式算出实际的消除半衰期为３．８ ｈ， 相对误差为１．３ ，可见本方法是可行的． 用类似方法可求出任意血药浓度消除半衰期． ＤＩＳＣＵＳＳ１０Ｎ １本方法也可推广到求血药浓度下降任意 ＢＩＢＬＩＤ．ＩＳＳＮ ０２５３ ９７５６ Ａｃｔａ ｐｈａｒｍ￣ｃｏ［ｏｇｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ 中国药理学报 １９９５ Ｊａｎ｛１６（１） 分数１ Ｐ所需的时间．将（７）式改写为 ／ ２（１ ｐ）］一Ｃ／（２Ｖ ）十 Ｉｎｐ／Ｅ２（ｐ １）ｒ ］ 和（９）式（即 —Ｃ直线）比较可知，在 —ｃ直 线截距的Ｉｎｐ／：２（ｐ １）］倍处作 一ｃ直线的 Ｃａｎｅｅｎｔｒａｔｉｏｎ／ｍｇ·Ｌ— Ｆｉｇ １．Ｐｌｏｔ ｏｆ ｒ—Ｃ ｌｉｎｅ ａｎｄ Ｔ ｎ—Ｃ ｌｉｎｅ． 一Ｃ ｌｉｎｅ ｃａｎ ｂｅ ｄｒａｗｎ ｂｙ ｐｏｉｎｔｓ（ ，ｃ．＋ｃ１），ｈｅｒｅＴ Ｌｉｓ ｔｈｅ ｖａｌ ｌｉｅ ｏｆ Ｊｔ Ｃｄｔ／（Ｇ—ｃ１），Ｃｊ ｉｓ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｔ ｔｉｍｅ＾， ｒⅢ一Ｃ ｌｉｎｅ ｃａｎ ｂｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｂｙ ｔａｋｉｎｇ ｒ—Ｃ ｌｉｎｅ ｄｏｗｎ ｐ叠ｒＡＩ１ｅ¨ｙ ０－３ ｔｉｍｅ ｄｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｃｅｐｔ ｏｆ Ｔ－－Ｃ ｌｉｎｅ． 平行线Ｌｐ，直线Ｌｐ对应横坐标Ｃ处的纵坐标 值的２（１－－ｐ）倍即为血药浓度Ｃ下降为 所 需的时间． 和估计丁ｍ相比，求ｆ 略繁一些， 需将纵坐标乘“２（１．ｐ）． 对应于ｐ值分别为０．１，０．２，０．３，０．４， ０．５，０．６，０．７，０．８和０．９，Ｉｎｐ／［２（ｐ一１）］的值 分别为１．２８，１．０１，０．８６，０．７６，０．６９，０．６４， ０．５９，０．５６和０．５３．作为特殊情况，当 Ｉｎｐ／Ｌ２（ｐ－－１）］一１，即Ｐ约为２０ 时． —ｃ 直线本身即可用于估计血药浓度下降８０ 所 需时间，但还需将纵坐标乘 １．６．例如．在 Ｔａｂ １中，要估计血药浓度为４ ｍｇ·Ｌ 下降 ８０ 所需时间，Ｔ—Ｃ直线上对应Ｃ一４ ｍｇ Ｌ 处的纵坐标值为４．３ ｈ．故所求的时间ｎ 一１．６×４．３—６．９ ｈ（Ｆｉｇ １）．与用（７）式求出 的精确值７ ｈ相比．相对误差仅为１．９７ ． ２从临床应用角度来看．在保证精度的前 提下，采取病人的血样宜少，估计参数的方法 要简单． 从本方法来看，只需测得三对ｃ一￡ 数据就能作出丁ｍ—ｃ直线，而且对采血样的 时间没有什么特殊要求，有了Ｔ 一Ｃ直线， 对任意的血药浓度，无需任何计算，即可从图 上直接读出 ．非常简便． ３在实际应用中，通过最小二乘法计算法 得到的直线图形将更准确． 其次，对于血药 浓度在理论上应有ｃ．＞Ｇ＋ ，应用时由于各种 原因，可能出现Ｇ＜Ｃ一 情况，此时，应分析 误差原因，否则可将误差较大的数据舍去，保 留Ｃ，＞ｃｍ的点，这些问题在实际应用中应予 注意． ＲＥＦＥＲＥＮＣＥＳ １ Ｇｉｂａｌｄ Ｌ Ｍ，Ｐｅｒｒｉｅｒ ｎ Ｐｈａｒｍａｅｏｋ［ｎｅｔｉｃｓ ２ ｎｄ ｅｄ． ＮＹ：Ｍ０ｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９８２：２—２６，４４５—９，２７１—６． ２ Ｚｈｏｕ ＨＷ．ＭａｔｈｅｍａｔｉｃａＩ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．１ｓｔ ｅｄ Ｓｈａｎｇｈａｉ：Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐｕｂ Ｌｉｓｈｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ， １９８３：１０１—５． ３ Ｒｅｓｃｉｇｎｅ Ａ…Ｒ Ｅ—ＴｅｒｍｉｎａＩ ｈａｌｆ ｌｉｆｅ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋ［ｎｅｔ Ｂｉｏｐ ｒｍ １９９３｛２１ １２５—９． ４ Ｄｉｎｇ Ｙ．Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｕｓｉｎｇ ＡＵＣ ｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ ｃｔｎｔｆ８“帅｛０ｔ ｈｏｒｕｓ １ｎｔｒａ ｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ １ｎ Ｍ［ｃｈａｅｌｉｓ Ｍｅｎｔｅｎ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｊ Ｂｉｏｍａｔｈ １９９３｛８＝１ ５ｌ一５．
