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贲门癌手术治疗的研究进展

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吉林医学2011年2月第32卷第4期 ・743・ 贲门癌手术治疗的研究进展 徐越超,陈岩,李春辉,夏明杰(吉林大学第一医院胃肠外科,吉林长春130021) [关键词]贲门癌;手术;治疗;进展 自上个世纪70年代中期以来,贲门癌(adenocarcinoma of esophagogastrlc junction,AEG)的发病率显著升高,特别是在美 国以及欧洲,其发病率在过去的3O年问增加了近6倍,目前 在美国男性贲门癌的发病率以每年4%~10%的速度逐年升 高,是所有恶性肿瘤中增长速度最快的一种…,比例可达所有 胃癌患者的一半左右 J。贲门癌治疗主要以手术为主,但其 发病部位在胃及食管交界处,大大增加了手术切除的难度,外 科手术治疗仍存在很多的争议,主要包括以下几个内容:①贲 门癌的实施径路;②贲门癌的切除范围;③联合脏器切除;④ 淋巴结清除范围;⑤消化道重建方式;⑥能否保留支配有关部 位的迷走神经。下面本文就对贲门腺癌外科治疗的相关问题 及最新进展加以综述。 1贲门癌的定义及分类 贲门癌的定义 』一直存在着争论,1998年国际胃癌联合 会(The International Gastric Cancer Association,IGCA)与国际 食管疾病学会(The International Society for Disease of the E sophagus,ISDE)联合对贲门癌作出了明确定义 J:贲门癌是指 发生于解剖学贲门齿线上下5 am的食管和胃的恶性肿瘤,亦 即贲门区域癌,并将其按解剖部位进一步分为3型。AEGI型: 发生于远端食管的腺癌,通常起源于食管的特异性肠上皮化 生区(即Barrett s食管),并从上向下浸润食管胃交界处,即齿 线上5 cm到齿线上1 am;AEGII型:真正意义上的贲门癌,系 指源于解剖学贲门及胃食管交界处的小段肠上皮化生区域, 亦称“胃食管交界部癌”,即齿线上1 em到齿线下2 am;AEG Ⅲ型:贲门下胃腺癌,并从下方向上浸润贲门及食管下端,即 齿线下2 cm到齿线下5 em。 , 在临床上,3种不同类型贲门癌的淋巴转移模式也有所不 同。因此,准确的分型有助于进一步研究该区域贲门癌的发 病机制、病理生物学行为和选择最佳的手术治疗方案。Siew. err等根据这种分类,在选择食管胃交界部肿瘤患者的术式方 面,积累了很多经验 。但是这种基于食管胃交界位置的分 类依然有其不足,因为食管胃交界区的定义与鳞、柱状上皮交 界部的定义极为相似,故在国际抗癌联盟(UICC)的分类中, 贲门癌是并不列为一个单独疾病,而是分别属于胃及食管肿 瘤范畴。但在临床工作中,食管癌和胃癌的TNM分期有着显 著的区别,无法据此来准确判断食管胃交界区的贲门肿瘤的 确切分期。例如,食管癌的N分期,是根据恶性淋巴结距原发 性肿瘤的距离决定的,而胃癌的N分期是由恶性淋巴结的数 量决定的。在T分期中胃癌穿透浆膜的T1期,即穿透胃的脏 层腹膜,而整个食管并不包被覆脏层腹膜,因而不存在侵及浆 膜生长的肿瘤。近年来有学者倾向于认为,所有的食管胃交 界部癌更适合按照食管癌进行分期,如侵出食管壁的病变应 视为T3,腹腔淋巴结转移应为M1,但此种分类方法仍缺乏确 切的循证医学依据。 2贲门癌病因 2.1肥胖:一般定义为体重指数BMI(以体重/身高 表示) >30 kg/m ,肥胖人群不但增加患高血压、高胆固醇血症、糖。I 尿病、心绞痛等心血管疾病的发病风险,也是贲门癌的主要高 位人群 。 2.2遗传易感性:贲门癌同其他部位的肿瘤一样,是外环境 与机体内环境相互作用的结果。暴露于相同环境中的人群, 只有少数个体发生贲门癌;贲门癌患者一级亲属的发病率常 比一般人群高说明遗传因素的作用在贲门癌中也不可忽视。 2.3 吸烟:近年来的资料显示吸烟与贲门癌的发生也有明显 关系。美国Freedman等的一项大规模前瞻性研究表明,现时 吸烟者贲门癌的发生危险是不吸烟者的2.86倍 。Lindblad 等的研究中也发现吸烟者,尤其是女性吸烟者,贲门癌的发病 危险显著增高 ]。吸烟促使贲门癌发生的确切机制目前尚未 有定论。有研究认为,烟草烟雾中含有许多致癌物,包括N: 亚硝基化合物以及促进内源性N2亚硝基化合物形成的一氧 化氮、众多环状结构的酚类、醛类、酮类等可导致贲门癌的发 生。 2.4 胃食管返流病(GERD):目前认为,胃食管返流病增加 贲门癌发生危险的机制可能是在胃酸、胆汁反流的刺激及遗 传易感性的联合作用下,贲门区黏膜发生炎症。在炎症的修 复过程中,基底干细胞在表皮细胞生长因子等的介导下易发 生肠化、异型增生。该病变可引起进行性异型性增生,并已被 确认为癌前期病变。Derakhshan等研究发现AEG I型癌的患 者常常有食管裂孔疝和胃酸食管返流病史,并且绝大部分患 者合并食管下端特异性肠上皮化生 J,进一步证实了贲门癌 与频繁的返流症状呈显著正相关。 3贲门癌的诊疗对策 3.1 诊断方法:由于患者生存率与治疗时的准确分期有很大 关系,因此准确的治疗前诊断对于选择最佳的治疗方法很重 要。目前用于诊断的方法除x线、CT、超声、纤维内镜等常规 检查外,还有超声内镜(EUS)、正电子体层扫描(PET)等。但 由于症状不显著,早期肿瘤的检出率还是很低。对高发区人 群进行普查有利于早期肿瘤的检出和诊断治疗。 3.1.1纤维内镜检查:早期AEG的镜下所见:主要表现为黏 膜表浅病变,一般分为充血型、糜烂型、粗糙型和结节型。中 晚期AEG的镜下所见:覃伞状、肉芽状、菜花状、桑椹状或息 肉状肿物。瘤体表面可有深浅不等的溃疡,被覆坏死组织,质 ・744・ 吉林医学2011年2月第32卷第4期 脆,易出血。 3.1.2 内镜下超声检查(endoscopic ultrasonography,EUS): EUS具有内镜和超声双重功能,用于AEG的检查不仅能直接 术切除贲门癌,一般情况下需距肿瘤上缘5 am切断食管,对 分化较差者切除长度应达到8—10 em【17]。因此,经该切1:3施 术食管切除的长度常受到。上切端阳性率高于经胸手 显示肿瘤的部位和范围,还能了解肿瘤侵犯的深度、与周围结 构的关系及淋巴结转移的情况,为肿瘤的术前分期和评估肿 瘤的可切除性提供了重要证据。Pedrazzani等报道EUS有利 术,对于贲门肿块较大,并且累及膈肌且范围较广时,经腹无 法达到手术要求。但对于病程相对较长,并已有肿瘤外侵的 患者来说,无论是经胸或经腹手术,都只能是姑息性切除,片 于区别pT1期交界部腺癌,而对于Ⅱ型、Ⅲ型肿瘤则区分困 难 引。 3.1.3 正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography,PET):用于对肿瘤代谢情况及预后的研 究。Hong等 认为PET对无远处转移的患者能预测其预 后,其对于AEG I型贲门癌有很好的显示,但对于AEG 1I型则 效果有限,这提示AEG I型和AEG II型可能在生物学代谢行 为有所不同。Rasanen等在关于EUS、CT、PET对AEC的分期 作用的前瞻性研究中发现 ,PET由于对肿瘤周围和远处淋 巴结转移发现的低准确率使其诊断价值受限,但其对肿瘤远 处转移的检出效果仍优于传统检查CT。 3.2 贲门癌的手术治疗:贲门癌的径路选择:贲门癌外科手 术术式的选择以便于肿瘤及其转移淋巴组织的彻底切除、降 低手术的创伤及对机体器官功能的影响、减少手术并发症及 能有效地改善术后的生活质量为原则。目前临床报道的手术 径路不少于10种,每种径路都各有其优缺点,没有任何一种 径路绝对优于其他。 术中值得注意的是,贲门癌淋巴结转移的规律与食管癌、 胃癌均有不同,有向胸腔和腹腔双向转移的特点,其淋巴引流 常常与贲门、食管下段的血供血管伴行,故其淋巴结转移首先 累及贲门旁淋巴结,其次向下转移到胃左动脉旁及腹腔淋巴 结;向上转移到胸下段食管旁、隆突下淋巴结。Husemann认 为,贲门部肿瘤有转移到所有的区域性淋巴结的倾向,并观察 到胃左动脉旁淋巴结转移率为83%,胃大弯和脾血管淋巴结 转移率为30%,食管旁和贲门旁淋巴结转移率分别为37%和 48%” 。国内文献报道贲门癌的腹腔淋巴结转移率为 73.3%,胸下段食管旁淋巴结转移率9.0%~13.7%l1 。 3.2.1 单纯经腹径路:自Ohsawa于1932年经腹腔切除贲门 癌,并行食管胃吻合术成功以来,贲门癌经腹人路手术逐渐开 展起来,经腹径路施术有利于全面探查原发灶、_淋巴结转移及 腹腔各脏器的情况,可根据肿瘤的具体情况灵活地改变切口。 当肿物侵犯食管过多,可向上改为胸腹联合切口,对无法切除 的晚期病例也能尽可能地减少手术创伤。单纯经腹径路的优 势在于可以向下适宜地扩大胃的切除范围,同时利于进行联 合脏器切除。根据手术淋巴结清除站数>淋巴结转移站数 的原则,经腹施术可达到D2以致D3根治的要求。还可选用 最佳的消化道重建方式。大量临床资料表明,单纯经腹径路 手术平均术中输血少、手术和住院时间短、肺部并发症少 ], 尤其适用于年老体弱、心、肺功能差的患者。 有数据表明,贲门癌胸下段食管旁淋巴结转移率为10% ~14%” ,单纯经腹径路其不足之处是纵隔内胸下段食管及 其周围淋巴组织的解离、清扫以及吻合操作较困难。此外手 面追求淋巴结彻底清除并元实际意义 。随着手术技术的 进步,加之吻合器等外科器械的发展,经腹径路贲门癌手术的 范围与指征已经得以扩大,经腹切断或切除部分受侵的两侧 膈肌脚,扩大食管裂孔后,扩大了纵隔下部视野,可在纵隔内 解剖至隆突下水平,达到下段食管7~9 am,并可清除后下纵 隔食管周围淋巴结与横膈淋巴结(110与111组)。有些报道 表明,应用该法其上切端阳性率降为0[】 】。但此术式有导 致低血压及胸膜撕裂的危险。此外,联合应用Falor胸骨劈 开、左肋弓切断等方法能够进一步改善食管裂孑L部位的暴露, 使食管的切除长度能够达到根治手术的要求,同时有效减少 手术并发症的发生。 3.2.2 左胸后外径路:经左胸后外径路可切除较长的食管, 有利于食管旁淋巴结的清除,比胸腹联合切口创伤小,操作较 简便,因此临床上得到了广泛的应用。但该切口必须切开隔 肌才能明确肿瘤的可切除性。此外,该术式对腹内暴露较差, 不利于扩大胃切除范围,同时难以行第5、6、8、9、12、14组淋 巴结的清扫以及幽门成形术。毛伟敏等采用经左胸低位切口 施术,为贲门癌的治疗提供了一个新的思路 。该术式经 左胸第8、9甚或第1O肋床后外侧切口人胸,弧形广泛切开膈 肌,能充分暴露腹腔,可方便地行全胃切除,并进行第5—9及 部分12组淋巴结的清除,使D2以上淋巴结清除成为可能,同 时对下胸段食管及其周围淋巴结的解剖、清除及消化道重建 的操作也均较方便满意。 3.2.3 胸腹联合径路:胸腹联合切口具有经胸与经腹径路的 共同优点,即切除率高、术野暴露好,便于行全胃切除并能切 除足够长的食管,能进行D2淋巴结清扫,如需要还可行脏器 联合切除和完成附加幽门成形术。对不能切除者无须开胸。 由于吻合口位于膈肌裂孑L之上,避免了吻合口刺激膈肌,从而 减少了术后呃逆的发生 ]。该径路的不足之处是创伤较大, 并发症多,手术死亡高,操作复杂,对心、肺功能有一定的影 响。由于心脏的遮挡使食管的切除、淋巴组织的清扫以及消 化道的重建有一定难度。 3.2.4 经裂孔径路:经裂孔径路无需开胸,经上腹及颈部切 口进行病变的切除及消化道的重建,在西方国家使用较多,卢 晓明等人 2 在国内也已开展,经该径路施术可行全胃及远端 食管切除及下纵隔内、腹腔内和胰腺上缘淋巴组织的大块切 除。与经胸手术相比具有并发症少、死亡率低、失血量少、住 院时间短及吻合口复发和术后返流较少的优点。虽然从理论 上讲,胸内淋巴结不能彻底清除会影响肿瘤学根治的效果,但 实际的对比研究显示,术后生存率与经胸径路相似。有资料 显示,扩大的经胸手术及双野淋巴结清除只能将5年生存率 提高1%_2 。因此,选择经裂孑L施术的主要优势是在不影响 占林医学2011年2月第32卷第4期 ・745・ 生存期的前提卞,通过减小手术创伤而减少术后并发症的发 生。该术式尤其适用于较早期的颈段和食管下端的肿瘤及心 移L3’J。国外有学者对211例进展期胃底贲门癌进行研究,发 现第5、6组淋巴结转移率高达为17.0%和14.0%-3 ;Wang 等报道全胃切除后病理学检查显示,5、6组淋巴结转移率为 9.1%一13.6%L3 。因此,若不作全胃切除术,就无法彻底清 肺功能不良的高龄患者。其主要并发症为喉返神经损伤及食 管床出血。 3.2.5 其他径路:贲门癌切除的其他手术径路使用较少。上 腹右胸径路对胸腹的暴露及淋巴结清除均较方便,采用1次 扫第5、6组淋巴结,难以达到清除全部肿瘤的目的,势必引起 术后复发和转移。 摆体位铺单,开胸时间短,不断肋弓,不切开膈肌,对呼吸功能 影响较小。上腹+左胸径路有与上腹+右胸径路相似的特 点。随着微创外科技术的发展,胸腹腔镜辅助食管胃切除术 王舒宝认为胃底贲门癌的早期,局限性及未侵出浆膜面 的进行性胃癌,小弯侧必须保留5 cm以上、大弯侧必须保留 10 cm以上者可行近侧胃大部切除术 J。但多数学者认为全 日益受到重视,国内外均有开展,但其是否符合恶性肿瘤的根 治性原则尚存争议。 3.3 贲门癌手术径路的选择:对于贲门癌手术究竟哪种径路 最好,至今仍无统一的标准和规定。有些人主张经腹施术,其 创伤小,失血少,住院时间短,腹腔淋巴结清除率高,而且上切 端阳性率与经胸手术相似 。有人认为经胸径路为切除贲 门癌的首选径路,其经过比较左胸低位切口与腹部切口的并 发症、切端阳性率及5年生存率后发现,经胸径路较经腹路径 有明显的益处汪 。还有一些人对左胸切口与胸腹联合切口 进行了随机对照研究,发现胸腹联合组在肿瘤切除率、淋巴结 清除率(尤其是7、8和9组)及ⅢA期的5年生存率均高于左 胸组,而两组并发症率相似 。因而,提倡采用胸腹联合 切口。但也有学者质疑经上腹、左胸及胸腹联合切口施术3、5 年生存率及切端阳性率,认为结果无统计学差异 J。目前 国外对经裂孔径路施术的研究较多,多数临床医生支持经裂 孔径路施术。大量临床数据表明,与经胸径路相比经裂孑L径 路的并发症率、死亡率、失血量及住院时间均较少,而生存率 相似,因而提倡经裂孔手术。此外,外科医生的习惯很大程度 上影响了不同术式的选择。 3.4 贲门癌的切除范围 3.4.1 近端胃切除术(proximal gastraetomy,PG)和全胃切除 术(total gastraetomy,TG)是目前常用的治疗贲门癌的手术方 法:对早期贲门癌,采用胃近端切除术已达成共识,然而,对进 展期贲门癌采用近端胃大部切除术还是全胃切除术目前还有 争议 。胃底贲门癌根治术必须遵循以下肿瘤根治手术原 则:①充分切除原发病灶和预防或解除食管梗阻;②保证足够 的切缘;③彻底清扫淋巴结。一般认为,切端阳性对术后生存 率有着显著的影响,足够的切除长度是切缘阴性的最重要保 证。许庆军等认为,胃癌常有黏膜下潜在的癌浸润,有时浸润 范围超出肉眼肿瘤边缘5 cm以上,故其切缘距肿瘤边缘至少 需5.0 cm以上,才能达到根治要求 。因此对于大于3.0 cm的肿瘤,如果行近侧胃大部切除术,胃切除线很难达到距 肿瘤肉眼边缘5.0 cm以上,易造成切缘癌残留,影响疗效,须 改行扩大切除术或全胃切除术 。也有学者通过研究发现, 即使在在肿瘤元外侵、游离切除顺利的病例中,仍有约1/3的 切端阳性,因此认为对类病例也应常规行扩大切除术。Matti. oli等认为,只有在奇静脉弓水平或距癌灶以上10—12 cm切 断食管,才可避免上切端阳性 。国内林言箴等认为,对贲 门癌是否须作全胃切除,关键在于幽门上、下组淋巴结有否转 胃切除与近端胃切除的术后并发症率与死亡率差异无统计学 意义,即全胃切除并不增加术后的并发症率与死亡率” ,故 主张适当扩大全胃切除指征。国内张汝刚、黄昌明等认为全 胃切除的5、1O年生存率均显著高于近侧胃大部切除 。 但国外部分研究者认为,术后生存率与全胃或近端胃切除无 关或差异无统计学意义,Harrison等认为对于近端1/3胃癌, 只要近切端距肿瘤有足够的距离,全胃切除术和近侧胃大部 切除术的5年生存率相似 。Jak等对125例胃底贲门癌进 行手术,其中全胃切除术50例,近侧胃大部切除术75例,结 果2组的5年生存率相似,认为扩大手术切除范围并不能提 高胃底贲门癌的治疗效果 。综上,从便于淋巴结清除、避 免切端阳性、合理控制术后并发症及死亡率以及延长生存时 间等方面综合考虑,距肿瘤下缘>5 cm的胃切除、全胃切除及 距病灶至少>5 cm的食管切除是外科治疗贲门癌的合理选 择。 3.4.2 新辅助治疗:单独进行AEG新辅助治疗的研究较少, 因为这些通常都包含在食管癌或胃癌的实验研究中。 3.4.3 辅助治疗:成功的外科手术切除并非总是意味着肿瘤 的完全治愈。大多数进展期患者的1O年生存率相当低,为 3%一42%。这提示了对进展期患者进行术后辅助治疗的重 要性。越来越多的证据支持对于进展期肿瘤患者术后进行辅 助性化疗,可减少术后局部复发。 3.4.4靶向治疗:随着对细胞生长、细胞周期、凋亡、血管生 成和侵袭等分子机制研究的逐渐深入,出现了新的靶向治疗 药物。当前研究热点集中于包括血管内皮生长因子受体( EGFR)抑制剂、抗血管生成药物、细胞周期抑制剂、促凋亡药 物和基质金属蛋白酶抑制剂等,如吉非替尼、贝伐单抗等。此 外,缺氧的肿瘤细胞对放疗和化疗敏感性增加,故放疗联合缺 氧细胞毒药物治疗肿瘤正在研究当中。 综上所述,贲门癌以其特殊的解剖位置及生物学特性,目 前仍缺乏确切有效的诊断及分期方案。尽管R0切除是最有 效的治疗方式和预后判断标准,然而对于手术方式的选择、不 同类型AEG的切除范围仍存在很大争议。寻找和总结一种 基于循证医学依据的贲门癌肿瘤评价体系,将对于贲门癌诊 断及治疗大有裨益。 4参考文献 [1] Blot WJ,Devesa SS,Kneller RW,et a1.Rising incidence of adenocarcinoma of the esophagus and gastirc cardia[J].JAMA, ・746’・ 吉林医学2011年2月第32卷第4期 1991,265(10):1287. 一239. 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[收稿日期:2010—10—26编校:杨宇] 肌松药物残余作用的研究进展 俞晓东,杨桐伟(吉林大学第二医院麻醉科,吉林长春130041) [关键词] 术后肌松残余;肌松监测;肌松药;并发症;肌松拮抗 肌松作用残余是一个与临床结局息息相关的问题,因为 的志愿者,应用筒箭毒碱后仍存在肌松作用时患者可持续抬 麻醉后残余的肌松作用(以下简称肌松残余)可导致肌肉无 头时其最大吸气压力为50~53 cm H O_4 J。但应用亚肌松剂 力、血氧饱和度下降、肺萎陷、急性呼吸衰竭,而上述麻醉并发 量氯化米哇库铵的自愿者,当抬头可以持续5秒钟时,其所测 症可能导致严重的永久性的脑损伤甚至死亡。在临床实际工 得的TOFR值仅为0.45—0.75,远远低于所推荐值0.9 。在 作中,肌松监测的应用以及使用肌松药拮抗剂等诸多临床问 患者试验中,抬头试验的灵敏度约为10%,而特异性却非常 题,往往是基于传统的观念或者使用者各自的方法,而并非基 好,可达87% ,这表明肌松残留的患者可能元法将头持续性 于循证医学的结果来指导和制定具体的使用方案。 抬高。近来人们建议将压舌板置于患者牙齿之间观察患者是 否能够咬住压舌板的程度做为一项更敏感的试验 J。然而, 1肌松残余定义的演变 这些临床测试在麻醉状态下的患者是无法实施的。 随着对肌松药药理作用认识的不断深入,对肌松残余作 2。2 定性试验:包括使用刺激器和临床观察用视觉或触觉来 用的诊断标准有所不同。大致可分为三个阶段:①50 一60年 进行主观判断和评估。已有数项研究表明,视觉或触觉评估 代提出5 S抬头或抬腿、握力、睁眼、伸舌、肺活量、最大吸气力 与所测的四个连串刺激的反应的TOFR值相关性很差 “J, 等临床判断的指标,为肌松残余作用的判断提供了较为客观 即使有经验的观察者也无法通过视觉上和用手检测出TOF的 的方法,但它难以区分肌松药残余作用还是其他的残 衰减,这就意味着当TOFR的实际值已经超过0.4,介于0.4— 余作用。②70年代初人们开始应用尺神经四个成串刺激 0.9之间时,此种方法无法测出其肌松残余作用。该试验特异 (TOF),并根据拇内收肌程度与呼吸功能恢复的相关性,使其 性好,但敏感性不佳。 成为判断呼吸功能恢复的指标。All等人在一项研究中对6 名健康清醒的志愿者进行肺活量进行测定中发现”J,当TOF 2.3 定量试验:足够的神经肌肉恢复的定义为拇内收肌的 比值(T4和T1的比值)>10.70时,受试者的肺活量、最大吸气 TOFR值I>0.9,这就需要应用一些定量的方法,例如:像加速 和呼气力均接近正常。因此,TOFR<0.7为术后肺部并发症 度法(AMG)、肌机械描记法(MMG)等,来进行定量的测定 (postoperative pulmonary complications,POPC)的危险因素之 FOFR。其中,MMG作为监测神经肌肉功能的金标准,但操作 复杂、价格昂贵;而AMG具有便于携带安装、相对价格便宜、 一 。③1997年Kopman等将TOFR<0.9作为残余神经肌肉 阻滞(RNMB)的判断标准,现已被普遍接受 j。 监测较精确等优点,已成为临床上最为常用的监测方法。但 AMG所获得数据与MMG所获数据尚存在一定的差异。当 2肌松残余的测试方法 TOFR值为0.9~1.0范围时,由AMG测量TOFR的往往过 2.1 临床试验:通过研究抬头的持续程度后发现非麻醉状态 大,显示的值超过1.0,两者出现的差值显得尤为明显。因此, 单独依赖加速度仪来检测肌松残余时,TOFR为0.9时的恢复 程度是不够的。 通汛作者:杨桐伟 

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