匡堂绽述！Ｑ螋生！Ｑ旦箜！ｉ鲞笙！！期丛！ｉｉ型曼！！！Ｐｉ！！！坐：Ｑ坐！Ｑ塑ｔ！堂：！ｉ：№：！！肺耐药相关蛋白与肿瘤多药耐药相关性的研究进展刘中图分类号：Ｒ７３－３５４津△（综述），唐安洲’（审校）文献标识码：Ａ文章编号：１００６．２０８４（２００９）１９－２９４４－０５（广西医科大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科，南宁５３００２１）摘要：耐药相关蛋白（ＬＲＰ）又叫主穹隆蛋白（ＭＶＰ），是一种在人体内普遍表达的蛋白，构成了细中空的竹笼装结构。ＬＲＰ基因定位于１６ｐ１３．１～１６ｐ１１．２染色体上。１９９５年，Ｓｅｈｅｆｆｅｒ等口。在ＭＤＲ成纤维细胞系ｃＤＮＡ胞内已知的最大蛋白质之一——穹隆体，并参与核孔复合物的组成。对细胞核质物质转运起重要作用。随着对其的深入研究，发现ＬＲＰ在细胞的生理代谢、自身保护、抗凋亡、抗感染、肿瘤的恶变以及多药耐药（ＭＤＲ）的形成等过程中起着重要作用，同时其表达程度与肿瘤治疗效果以及预后也有一定的相关性。关键词：肺耐药相关蛋白；穹隆；多药耐药；肿瘤ＡｄｖａｎｃｅｓｍｅｒｉｔｏｆｔｈｅＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＬ即ａｎｄＦｉｒｓｔＭＤＲｏｆＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ一胁“＆ＮｅｃｋＳｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅｏｆＴｕｌｎｏｒ／２Ｕｆｉｎ．似ＮＧＡｎ．ｚｈｏｕ．（Ｄｅｐａｒｔ—ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓ毋，Ｎａｎ一文库中分离出ＬＲＰ基因ｃＤＮＡ，经检测显示ＬＲＰ开放阅读架由２６６８对碱基组成，编码８９６个氨基酸。ＬＲＰ相对分子质量１１０×１０３，占穹隆体７５％以上，是其主要组成部分。小鼠ＬＲＰ捌，增５３００２１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｕｎｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ—ｒｅｌａｔｅｄｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｈｕｍａｎｔｉｓｓｕｅ．Ｉｔｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓｐｒｏｔｅｉｎ（ＬＲＰ），ａｌｓｏｎａｍｅｄ∞ｍｊｏｔｏｎｅｖａｕｌｔｉＳｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＶＰ），ｉｓｗｉｄｅｌｙｃａｌｌｅｄＶａｕｌｔ．ＩｔｉＳａｏｆｔｈｅｌａｒｇｅｓｔｐｒｏｔｅｉｎａｎｉｎｅｅｌｌｗｈｉｃｈｍａｉｎｃｏｍｐｌｅｘａｎｄｐｌａｙｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｎｕｅｌｅｏ—ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｔｒａｎｓｐｏｒｔ．ＩｔｉｓｓｈｏｗｎｔｈａｔＬＲＰｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ．ａｎｔｉ—ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｔｉ．ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ａｓｗｅｌｌａｓｉｕｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｕｈｉｄｕｒｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｃｔｍｃｅｒａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｓ．Ａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅ．ｒ＿ｅｓｅａＩ℃ｈｅｓｓｈｏｗｔｈａｔｔｈｅｃｏｍｐｕｎｅｎｔｏｆｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＬＲＰｉＳｅｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｕｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｌｕｎｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ—ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ；Ｖａｕｌｔ；Ｍｕｌｔｉｄｍｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；Ｔｕｍｏｒ肿瘤细胞的原发性或获得性多药耐药是肿瘤化疗失败的重要原因。ｐ一糖蛋白、多药耐药相关蛋白等被认为在肿瘤多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）中起重要作用，但是随着人们对ｐ一糖蛋白以及多药耐药相关蛋白表达阴性的ＭＤＲ形成的研究，发现还有其他的因素参与ＭＤＲ的形成，其中肺耐药相关蛋白（１ｕｎｇ１ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ—ｒｅｌａｔｅｄ氨基酸序列与人及大鼠比较分别有９５％和９１％相同，这表明ＬＲＰ具有高度保守性∞Ｊ。ＬＲＰ氨基酸序列有多个特殊的结构，分为１２个区域，其中有９个结构重复区域，一个钙螺旋结构，一个帽状环结构和一个ｓｈｏｕｌｄｅｒ阈ＨＪ。其中在ｃ羟基端的钙螺旋结构，主要负责ＬＲＰ之间的相互结合，是穹隆体结构稳定的关键；而在Ｎ氨基末端有７个重复结构，每个重复序列含５０个氨基酸序列，参与ＬＲＰ与其他蛋白的结合；同时内部还有３对重复序ｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＲＰ）的作用逐渐引起人们的关注。ＬＲＰ的结构与分布１．１穹隆体与ＬＲＰ１９９３年，Ｓｅｈｅｐｅｒ等…在ｐ一糖列，其功能目前还不清楚。人ＬＲＰ基因含有１５个外显子，大部分大小完全相同。其中存在大量的ｍＲＮＡ可变剪接体，这种ｍＲＮＡ包括了一个小的上游开放阅读框（ｕＯＲＦ），体外和体内实验都表明这个ｕＯＲＦ参与抑制ＬＲＰ的表达。在正常组织中这种可变剪接体在ＲＮＡ中的比率相对稳定，但在恶性肿瘤细胞中比率变化极大，这提示选择剪接可能参与ＬＲＰ基因的表达口Ｊ。人ＬＲＰ基因的启动子没有ＴＡＴＡ盒等核心启动元件，但是在其邻近的启动子区包括了一些可能的转运因子结合区域，包括倒置的ＣＣＡＡＴ盒、Ｅ—ｂｏｘ、ＧＡＴＡ盒和ＧＣ盒等，同时也有ｐ５３、ＳＴＡＴＩ和ＭｙｏＤ的结合区。ＧＣ盒可能与抑制ＬＲＰ的表达有关【６Ｊ，而倒置的ＣＣＡＡＴ盒能结合转录因子ＹＢ－ｌ，其在氟尿嘧啶刺激下能促进人ＬＲＰ基因表达的上调。１．２蛋白表达阴性的人非小细胞肺癌ＭＤＲ细胞株ＳＷ．１５７３／Ｒ１２０中发现一种新的ＭＤＲ相关蛋白，由于这一蛋白最初发现于肺癌耐药细胞系中，因此称之为ＬＲＰ。１９９５年，Ｓｃｈｅｆｆｅｒ等旧１通过氨基酸序列检测证实ＬＲＰ就是人主穹隆蛋白（ｈｕｍａｎｍａｊｏｒｔｅｉｎ，ＭＶＰ）。穹隆体最早是通过电镜在鼠肝脏中发现的亚细胞结构，是一种多亚基的核糖核蛋白颗粒，因其形状类似教堂的弧形顶部，故而命名。穹隆体由主穹隆蛋白（ＬＲＰ／ＭＶＰ）和２种次穹隆蛋白（ＶＰＡＲＰ和ＴＥＰｌ）以及穹隆体ＲＮＡ（ｖＲＮＡ）组成；在电镜下观察，穹隆体为八角花瓣样结构，每个花瓣样结构含有６个ＭＶＰ［３］。Ｔａｎａｋａ等Ｈ１发现穹隆体是由一个半穹隆二聚体构成，每个半穹隆体含有３９个ＭＶＰ，构成ｖａｕｌｔｐｒｏ．ＬＲＰ的分布ＬＲＰ在正常组织中主要是分布基金项目：广西科学研究与技术开发计划（桂科攻０３２２０２４—１Ａ）在长期与异源性物质以及毒性物质接触的器官，具万方数据匿堂签述；Ｑ塑生！Ｑ旦筮！｛鲞筮！！翅丛鲤ｉ丝№ｉ坐堕！，坐１２Ｑ塑：！！！：！！，塑！：！！・２９４５・有分泌或排泄功能的细胞中，如支气管、胃肠、肾盂、膀胱、输尿管、精曲小管的上皮细胞…。同时在巨噬细胞中也大量发现了ＬＲＰ的存在。Ｓｅｈｅｐｅｒ等…通过免疫细胞化学的方法，发现ＬＲＰ不仅位于细胞膜上，而且以颗粒的形式分布于细胞质，参与了细胞支架如肌丝蛋白、微管的构成。其他研究发现ＬＲＰ细胞囊泡膜和细胞脂质体膜上也有表达。Ｓｌｅｓｉｎａ等一１通过将表皮生长因子受体转染到人星形胶质瘤细胞系Ｕ３７３中标记ＬＲＰ，从而发现约５％的ＬＲＰ在核膜上表达。２ＬＲＰ的功能ＬＲＰ的确切功能迄今为止尚不完全清楚，目前认为其功能主要是通过核质转运、分泌排泄从而保护细胞，同时具有抗感染、抗凋亡及参与细胞分化成熟等，在肿瘤演变以及多药耐药的形成中也起重要作用。２．１ＬＲＰ的保护功能由于ＬＲＰ主要分布于长期与异源性物质、毒性物质接触的器官，具有分泌或排泄功能的细胞中，因此推测其在正常细胞中具有将外源性活性物质或毒性物质以及代谢产物排出细胞，从而起到保护细胞的作用。Ｉｋｅｄａ等旧１通过调节人结肠癌细胞ＳＷ６２０培养液中ＮａＣＩ浓度，发现在高渗透压的条件下，ＬＲＰ表达明显上升，而抑制ＬＲＰ表达后，细胞凋亡明显增加，这表明ＬＲＰ在高渗透压条件下对细胞具有保护作用。２．２与核孔复合物的关系穹隆体与核膜相结合，其大小及形状与核孔复合物的中心空间结构相似，这提示作为构成穹隆体的主要结构，ＬＲＰ可能通过核孔复合体的构成，参与了细胞核与细胞质的物质转运。Ｓｌｅｓｉｎａ等＂１首次在核孔复合物中发现了ＬＲＰ，证实了上述观点。Ｖｏｌｌｍａｒ等归。的研究中选取细胞核膜完整而缺乏核孔复合物的非洲蟾蜍细胞，发现在其细胞内插入核孔复合物的前提是细胞内有可溶解的核孔蛋白或其复合物的存在，这提示ＬＲＰ在核孔复合物的生物形成及功能中起非常重要的作用。２．３感染、凋亡及细胞成熟Ｋｏｗａｌｓｋｉ等¨训的研究显示，在呼吸道上皮尤其是肺上皮感染铜绿假单胞菌后，ＬＲＰ能迅速修复上皮的脂质阀，其修复水平取决于跨膜传导调节蛋白，同时ＬＲＰ还是呼吸道上皮细胞的细胞内摄作用的基础，这表明ＬＲＰ在上皮细胞介导的抗感染功能中其重要作用。研究显示ＬＲＰ在抗凋亡的作用，Ｒｙｕ等…ｏ在处于幼年以及衰老期的人成纤维细胞中转入凋亡介导因子后发现，在反应性凋亡应急中，幼年成纤维细胞ＬＲＰ表达减少，而衰老期的细胞中并没有变化，ＬＲＰ万方数据表达的下调会增加衰老细胞对凋亡的敏感性，同时在ＬＲＰ基因缺陷的衰老细胞中抗凋亡蛋白Ｂｃｌ－２表达也会降低，这表明ＬＲＰ是衰老的成纤维细胞抗凋亡的重要机制，其可能是通过调节Ｂｃｌ－２的表达来实现的。卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯、脂多糖和丁酸钠是目前被普遍认为参与诱导细胞分化的物质，这３种物质在多种细胞中都伴有ＬＲＰ的表达上调。研究发现，人外周血中分化成熟的树突状细胞以及鼠骨髓细胞中ＬＲＰ的表达水平明显上升，而抑制ＬＲＰ的表达则会导致树突状细胞分化和成熟标志表达的下降。这表明，ＬＲＰ在树突状细胞的分化和成熟中可能起着重要作用¨２’１３Ｊ。２．４与肿瘤的关系在很多不同来源的肿瘤细胞及肿瘤组织中均检测到了ＬＲＰ的表达。在神经胶质瘤、结肠癌、黑素瘤、鼻ＮＫＴ淋巴细胞瘤以及生殖细胞瘤中发现，随着肿瘤的恶变或发展，ＬＲＰ出现表达或是表达上调［１４］。Ｚｈａｎｇ等［１纠对１１７例卵巢组织进行免疫组织化学染色，其中７６个为卵巢癌，９个为交界性，１７个良性以及１５个为正常组织，染色显示卵巢癌阳性染色程度为７１．９％，明显高于其他组。Ｓｔｅｉｎｅｒ等【ｌ叫在体外培养的ＬＲＰ表达阴性的神经胶质瘤细胞中导人ＬＲＰ后发现细胞生长、迁移能力以及肿瘤形成能力有了明显增强。这也从侧面证实了ＬＲＰ可能引起的细胞恶性转变。同时在对非白血性白血病的研究中发现，在肿瘤细胞的恶变过程中，ＬＲＰ表达明显增高，也证实了上述结论Ⅲ１。但目前其引起恶变的分子机制尚不清楚。３ＬＲＰ与ＭＤＲ大量研究显示ＬＲＰ与ＭＤＲ之间存在密切的联系，如在多种化学药物耐受的细胞系中发现ＬＲＰ表达水平的上升，包括对多柔比星、米托蒽醌、甲氨蝶呤、表鬼臼毒类、长春新碱、阿糖胞苷以及顺铂等的耐受。Ｋｉｔａｚｏｎｏ等【ｌ副发现，在结肠癌肿瘤细胞系ＳＷ６２０中ＬＲＰ的过度表达导致其对多柔比星、依托泊苷、长春新碱和紫杉醇的低敏感性，从而证实了ＬＲＰ与药物抵抗的直接联系。另一方面，仍然有部分报道显示ＬＲＰ的表达上升并不一定会引起细胞的耐药。在卵巢癌及肺癌中ＬＲＰ的过度表达并不增加细胞的对化疗药物的耐受，ｖａｎＺｏｎ等［１引用柔红霉素处理耐药细胞及其亲本细胞后检测发现，在ＳＷｌ５７３／ＭＶＰ—ＧＦＰ中ＬＲＰ的表达更高，但是２种细胞中柔红霉素在细胞质中的分布以及外排率没有差异，同时他在野生型小鼠和ＬＲＰ基因缺陷小鼠中分别提取胚胎成纤维细胞，重复以上的实验发现了类似的结果，同时细胞对柔红医堂绽适！Ｑ塑生ｉＱ旦笙！！鲞筮！！翅丛型型曼！！！业！！！吐Ｑ坐！Ｑ塑：！！！：！！：№：！！霉素类药物的敏感性也没有差异。Ｈｕｆｆｍａｎ等㈣１使用小分子干扰ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）降低人非小细胞肺癌细胞中ＬＲＰ表达，并不能改变细胞内多柔比星的分布以及细胞对多柔比星的耐受程度。然而，Ｈｅｒｌｅｖｓｅｎ等旧¨使用同样的技术剔除人膀胱癌细胞ＬＲＰ基因，结果发现肿瘤细胞对多柔比星的敏感程度增加，同时还发现多柔比星在细胞核内的蓄积增加而同时细胞核周围多柔比星的蓄积减少。所以，ＬＲＰ与ＭＤＲ的关系还需要进一步的研究。３．１实验研究在美国肿瘤研究所的６１种人肿瘤细胞系中，７８％的细胞系检测出ＬＲＰ的表达，其表达水平很大程度上预示了各种ＭＤＲ相关和不相关的耐药。Ｈｕｈ等旧２１对急性髓细胞白血病及急性淋巴细胞性白血病的研究表明，ＬＲＰ的ｍＲＮＡ表达水平和肿瘤的化疗耐受程度之间存在正相关。同时在星形肿瘤细胞系中也发现ＬＲＰ表达水平与一系列药物耐受呈正相关，包括依托泊苷、顺铂等旧引。短期使用细胞毒性药物作用于特定的细胞系，能观察到其ＬＲＰ表达的上调。在一种非小细胞肺癌细胞株中发现，用低浓度柔红霉素和博来霉素处理１６ｈ后，ＬＲＰ表达水平有明显上升ⅢＪ。Ｓｔｅｉｎ等Ⅲ１将人结肠癌肿瘤细胞ＨＣＴＩ１６在肿瘤化疗药物中作用一段时间后发现ＬＲＰ的ｍＲＮＡ和蛋白表达水平明显上升，通过流式细胞术检测发现在多柔比星作用后ＬＲＰ蛋白的表达上升了１１倍，氟尿嘧啶作用后上升了２倍，长春新碱作用后上升１０倍，顺铂作用后则上升了３倍。这些研究表明，通过细胞毒性药物作用与肿瘤细胞可以诱导其ＬＲＰ的表达。同时在另一方面，也有研究表明ⅢＪ，在非小细胞肺癌细胞中，ＬＲＰ表达水平与其对化学药物敏感程度及细胞内（核内）顺铂的蓄积程度并没有相关性。关于ＬＲＰ是否引起药物耐受，还是仅仅作为一个药物耐受的标志，已有一系列的报道。Ｋｉｔａｚｏｎｏ等旧刊在人结肠癌细胞ＳＷ－６２０中诱导ＬＲＰ表达，表现出对多柔比星、长春新碱、依托泊苷、短杆菌肽Ｄ以及紫杉醇等的耐受，而通过使用特定作用于ＬＲＰ的ＲＮＡ酶能逆转以上作用。同时发现ＬＲＰ表达阳性的细胞多柔比星主要在细胞质内蓄积，而在ＬＲＰ阴性的细胞，多柔比星主要是蓄积在细胞核内，这提示ＬＲＰ＿口，能参与了细胞核物质的外排，进一步的研究表明在ＬＲＰ过度表达的细胞中多柔比星从细胞核外排到细胞质的效率更高旧８｜。后续研究表明，ＰＡＫ一１０４Ｐ（一种吡啶类似物），在经过ＮａＢ处理的细胞中能完全抑制多柔比星的核外排作用，这表明ＰＡＫ一１０４Ｐ通过抑制Ｉ．ＲＰ参与的穹隆体核转运机制来逆转与细胞的ＬＲＰ相关的ＭＤＲ【ｌ８｜。Ｌｅｗｉｎ等汜引对泌万方数据尿上皮源性肿瘤细胞以及对应的耐药细胞进行比较，发现在耐药细胞中由ＬＲＰ组成的核孑Ｌ复合物表达数蹙增加，而麦胚凝集素能特异性抑制核孔复合物的作用。Ｙａｓｕｎａｍｉ等旧１在成人Ｔ细胞白血病中发现抑制了ＬＲＰ的表达，可以增加阿霉素在细胞核内的蓄积。综上所述，这些研究表明ＬＲＰ可能参与了药物的核浆转运过程，阻止药物作用与其在核上的靶点，从而引起细胞对药物的耐受。然而，目前尚无直接证据证实ＬＲＰ是通过核浆装运机制参与了ＭＤＲ的形成。通过基因转染而过度表达的异位ＬＲＰ基因，并不能导致肿瘤细胞ＭＤＲ表型的产生旧Ｊ。ｖａｎＺｏｎ等¨引在ＬＲＰ过度表达的细胞ＳＥｌ５７３／ＭＶＰ．ＧＦＰ中发现，穹隆体并不与充满柔红霉素的囊泡接近，也不在核膜上，这与认为ＬＲＰ组成的穹隆体通过核浆转运柔红霉素来阻止其与核上靶点结合，从而产生药物耐药的观点相矛盾。３．２临床研究ＬＲＰ在人的肺上皮组织、胃肠上皮组织以及巨噬细胞中大量表达，通过ＬＲＰ过度表达引起肿瘤细胞ＭＩ）Ｒ，目前有大最研究关于ＬＲＰ在恶性肿瘤中的表达，以及其与化疗反应及预后的关系。在急性髓细胞白血病患者中ＬＲＰ的表达从２６％到９ｌ％不等，可能与检测方法不同有关。Ｚｈａｎｇ等¨刊分析１１５卵巢标本，卵巢癌中ＬＲＰ表达明显增高，而且其治疗的有效率更低，药物耐受程度更高，其预后与ＬＲＰ表达有明显相关性，同时ＬＲＰ的表达也与细胞对顺铂的耐受程度呈正相关。樊娟等归叫研究也发现，在急性髓细胞白血病及急性淋巴细胞性白血病中复发者的ＬＲＰ表达水平明显高于初发者，而ＬＲＰ表达阳性的患者其缓解率（３０．８％）明显低于ＬＲＰ表达阴性的患者（７７．５％）。Ｈｕｈ等旧引对急性髓细胞白血病和急性淋巴细胞性白血病分析，表明ＬＲＰ的表达与其化疗药物抵抗密切相关，同时表达阳性者其预后明显差阴性表达。儿童急性淋巴细胞性白血病的研究中，体外实验显示ＬＲＰ表达的增加常伴随细胞内柔红霉素蓄积量的减少，其作用超过ｐ－糖蛋白或多药耐药相关蛋白，表明ＬＲＰ与肿瘤耐药有直接的关系。在急性淋巴细胞性白血病中，ＬＲＰ的表达水平也有类似的情况。Ｋｏｕｒｔｉ等一川分析了４９例儿童急性淋巴细胞性白血病及７例正常儿童的骨髓情况，发现ＬＲＰ在急性淋巴细胞性白血病中的表达明显高于对照组，而且急性淋巴细胞性白血病表达阳性的患者对化疗的敏感性低于表达阴性者。在多种肿瘤如黑素瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤等中发现肿瘤分级越高，ＬＲＰ表达越高，甚至ＬＲＰ随肿瘤的恶变而表达上调。Ｓｈｉ等ｐ划分析了原发性胃贲门癌患者，发现ＬＲＰ的表达与其临床病理分级密切匿望堡述２Ｑ塑生！Ｑ旦笠！！鲞筮！！翅丛鲤ｉ型墼竺！Ｂｉ坐！坐：坐！！Ｑ塑：Ｙ型：！』。№：！！相关，１～２级为３８％，而３～４级为６６．６％，同时还与淋巴转移相关，伴淋巴结转移阳性者为７０％，阴性者为４１．４％。在正常人体组织中脑组织的ＬＲＰ水平相对低表达，但是在各种星形细胞肿瘤以及神经胶质瘤细胞中ＬＲＰ均是高表达旧Ｊ，并且通过蛋白质分析发现在神经胶质瘤恶变的过程中ＬＲＰ表达水平上调。Ｓｔｅｉｎｅｒ等¨刮通过免疫组织化学以及逆转录一聚合酶链反应的方法对比４０例膀胱癌上皮组织与３ｌ例正常膀胱上皮组织，均发现了ＬＲＰ的表达，并且发现在膀胱癌上皮中ＬＲＰ的表达相对正常组织下调，而在膀胱癌上皮中，分化越好，分级越低的肿瘤ＬＲＰ表达越高。出现这两种完全相反的结果，这可能与ＬＲＰ正常组织分布及功能有关。在膀胱、肾脏等上皮组织中ＬＲＰ作为一种具有生理功能的蛋白，在维持正常细胞的功能，外排代谢产物与细胞毒性物质，减少外界物质影响导致细胞损伤中起重要作用。当ＬＲＰ表达下降后细胞更容易受到外界物质影响，诱发细胞恶变。而在其他ＬＲＰ本身低表达的组织中，细胞不易被外界物质影响，则ＬＲＰ调剂细胞分化，诱发细胞恶变导致细胞产生ＭＤＲ的作用更明显。ＬＲＰ的表达与临床治疗结果、预后之间的关系，ＬＲＰ作为评价肿瘤患者预后的标志等还需要更进一步的研究。４展望ＬＲＰ作为一个参与穹隆体构成的蛋白，其具体功能还不完全清楚，但是其在正常组织细胞中的广泛表达提示ＬＲＰ具有广泛的生理功能。目前研究表明其在免疫、肿瘤多药耐药、抗感染、细胞防卫等方面都有着重要作用。但ＬＲＰ在肿瘤细胞ＭＤＲ的形成中所起的作用仍然不十分清楚，目前普遍认为是抗癌药物进入细胞后被吸收到ＬＲＰ所构成的穹隆体蛋白中间的空洞ＭＪ，然后通过２种机制导致ＭＤＲ：①阻止以细胞核ＤＮＡ为靶点的药物进入细胞核内，同时将进入细胞核内的药物泵出核外，降低核内药物浓度；②使细胞质中的药物进入运输囊泡，通过胞吐机制排出胞外，降低胞内药物浓度。临床上有许多研究关于ＬＲＰ与预后的关系，表明ＬＲＰ有可能作为评价预后的指标。但是，目前在ＬＲＰ表达与肿瘤预后的关系尚有争论，故而需要进一步的研究。目前关于ＬＲＰ的研究主要集中在ＲＮＡ和蛋白水平，但是，由于使用的检测方法不同导致很多结果相差较大，因此建立一套科学统一的评价标准是目前ＬＲＰ研究的当务之急。随着实验技术的不断提高，一系列实验模型的建立，尤其是ＬＲＰ基因缺陷鼠的构建为ＬＲＰ的研究提供了一个广阔的前景。而进一步研究ＬＲＰ对预测化疗效果，探讨ＬＲＰ的耐药机制，万方数据指导合理用药及开展更有效的ＭＤＲ逆转具有重要的意义。参考文献［１］ＳｃｈｅｐｅｒＲＪ，ＢｒｏｘｔｅｒｍａｎＨＪ，ＳｃｈｅｆｆｅｒＧＬ，甜ａ１．ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａＭ（ｒ）ｌ１０，０００ｖｅｓｉｃｕｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｉｎｎｏｎ－Ｐ—ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ—ｍｅｄｉａｔｅｄｍｕｈｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９９３，５３（７）：１４７５・１４７９．（２］ＳｃｈｅｆｆｅｒＧＬ，ＷｉｊｎｇａａｒｄＰＬ，ＦｌｅｎｓＭＪ，甜０２．Ｔ｝Ｉｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ—ｒｅ－ｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎＬＲＰｉｓｔｈｅｈｕｍａｎｍａｊｏｒｖａｕｌｔｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，１９９５，ｌ（６）：５７８．５８２．［３］ｖａｉｌＺｏｎＡ，ＭｏｓｓｉｎｋＭＨ，ＳｅｈｅｐｏｒＲＪ，ｅｔａ１．１１ｌｅｖａｕｌｔｃｏｍｐｌｅｘ［Ｊ】．ＣｅｌｌＭｏｌＬｉｆｅＳｃｉ，２００３，６０（９）：１８２８．１８３７．［４］ＴａｎａｋａＨ。ＫａｔｏＫ。ＹａｍａｓｈｉｔａＥ．ｅｔ０２．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｒａｔｌｉｖｅｒｖａｕｌｔａｔ３．５ａｎｇｓｔｒｏｍｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２３（５９１２）：３８４－３８８．［５］ＭｏｓｓｉｎｋＭ，ｖａｎｚｏｎＡ．Ｆｒａｎｚｅｌ—ＬｕｉｔｅｎＥ，ｅｔ吐１１１ｅｇｅｎｏｍｉｅ睁ｑｕｅｎｃｅｏｆｔｈｅｍｕｒｉｎｅｍａｊｏｒｖａｕｌｔｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｉｔｓｐｒｏｍｏｔｅｒ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，２００２，２９４（１／２）：２２５－２３２．６】ＳｔｅｉｎｅｒＥ，ＨｕｌｚｍａｎｎＫ，ＰｉｒｋｅｒＣ，ｅｔａ１．ＳＰ—ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓａｍｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｂａｓａｌＭＶＰｐｒｏｍｏｔｅｒａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｉｔｓｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｂｙＨＤＡＣｉｎｈｉｂｉｔｏｍ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２００４，３１７（１）：２３５－２４３．［７］ＳｌｅｓｉｎａＭ，ＩｎｍａｎＥＭ，ＲｏｍｅＬＨ，ｅｔａ１．ＮｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍａｊｏｒｖａｕｌｔｐｒｏｔｅｉｎｉｎＵ３７３ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＴｉｓｓｕｅＲｅｓ，２００５，３２１（１）：９７一１０４．［８］ｌｋｅｄａＲ，１ｗａｓｈｉｔａＫ，ＳｕｍｉｚａｗａＴ，ｅｔａ／．Ｈｙｐｃｒｏｓｍｏｔｉｃｓｔｒｅｓｓ“ｐ—ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍａｊｏｒｖａｕｌｔｐｒｏｔｅｉｎｉｎＳＷ６２０ｈｕｍａｎｏｏ．Ｉｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＥｘｐＣｅｌｌＲｅｓ，２００８，３１４（１６）：３０１７－３０２６．【９］ＶｏｌｌｍａｒＦ，ＨａｃｋｅｒＣ，ＺａｈｅｄｉＲＰ，ｅｔ０２．Ａｓｓｅｍｂｌｙｏｆｎｕｃｌｅａｒｐｏｒｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｍａｊｏｒｖａｕｌｔｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＳｃｉ，２００９，１２２（Ｐｔ６）：７８０－７８６．［１０］ＫｏｗａｌｓｋｉＭＰ，Ｄｕｂｏｕｉｘ—ＢｏｕｒａｎｄｙＡ，ＢａｊｍｏｃｚｉＭ，ｅｔ０２．Ｈｏｓｔｒｅｓｉｓｔ－ｓｎｕｇｔｏｌｕｎｇｉｎｆｅｃｔｉｏｎｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｍａｊｏｒｖａｕｌｔｐｒｏｔｅｉｎｉｎｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１７（５８３４）：１３０—１３２．［１１］ＲｙｕＳＪ，ＡｎＨＪ，ＯｈＹｓ，ｅｔａ１．Ｏｎｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍａｊｏｒｖａｕｌｔｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｓｅｎｅｓｃｅｎｔｈｕｍａｎｄｉｐｌｏｉｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｔｏａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌＩＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２００８，１５（１１）：１６７３—１６８０．［１２］ＳｃｈｒｏｅｉｊｅｒｓＡＢ，ＲｅｕｍＡｗ，ＳｃｈｅｆｆｅｒＧＬ，ｅｔａ１．Ｕｐ・ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ—ｒｅｌａｔｅｄｖａｕｌｔｓｄｕｒｉｎｇｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪｌｍｍｕｎｏＩ，２００２，１６８（４）：１５７２・１５７８．［１３］Ｍ０８ｓｉｎｋＭＨ，ｄｅＧｗｏｔＪ，ＶａｉｌＺｏｎＡ，ｅｔ０２．ＵｎｉｍｐａｉｒｅｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎＭＶＰ／ＬＲＰｋｎｏｃｋｏｕｔｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，１１０（１）：５８－６５．［１４］ＨｕａｎｇｗＴ，ＨｕａｎｇＣＣ，ＷｅｎｇＳＷ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｍｕｌｔｉ—ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｐｒｏｔｅｉｎＭＲＰａｎｄｔｈｅｌｕｎｇ．ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｐｒｏｔｅｉｎＬＲＰｉｎｎａｓａｌＮＫ／Ｔｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ：ｆｕｒｔｈｅｒｅｘｐｌｏｒｉｎｇｔｈｅｒｏｌｅｏｆｐ５３ａｎｄＷＴｌｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００９，４１（２）：１２７—１３２．［１５］ＺｈａｎｇＪ，ＣｈｅｎＡＰ，ＷａｎｇＢ，ｅｔａ／．ＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｏｆＥＧＦＲａｎｄＬＲＰｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｉＺｈｅｎｇ，２００８．２７（１２）：１３３ｌ一１３３６．［１６］ＳｔｅｉｎｅｒＥ，ＨｏｌｚｍａｎｎＫ，ＥｌｂｌｉｎｇＬ，ｅｔ耐．Ｃｅｌｌｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｖａｕｌｔｓａｎｄｔｈｅｉｒｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎｍｕｈｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．ＣｕｒｒＤｒｕｇＴａｒ－ｇｅｔｓ。２００６。７（８）：９２３－９３４．［１７］ＫｕｒａｔａＭ，ＨａｓｅｇａｗａＭ，ＮａｋａｇａｗａＹ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｇｅｎｅｓ，ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｌ（ＭＤＲＩ）ａｎｄｌｕｎｇｒｅ－ｓｉｓｔａｎｅｅｐｒｏｔｅｉｎ（ＵｔＰ）ｄｕｒｉｎｇｔｈｅｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｏｖｅｒｔｌｅｕｋｅｍｉａｉｎｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．ＥｘｐＭｏｌＰａｔｈｏｌ，２００６，８１（３）：２４９－２５４．［１８］ＫｉｔａｚｏｎｏＭ，ＯｋｕｍｕｒａＨ，ＩｋｅｄａＲ。耐０２．Ｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｕ潆・ａｓｓｏｃｉａｔ—ｅｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｃｏｌｏｎｃａｒｃｉｎｏｍａＳＷ－６２０ｃｅｌｌｓ［ＪＩ．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２００１，９１（１）：１２６—１３１．［１９］ｖａｉｌＺｏｎＡ，ＭｏｓｓｉｎｋＭＨ，ＳｃｈｏｅｓｔｅｒＭ，ｅｔ０２．Ｅｆｆｌｕｘｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｉｎ－ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｄａｕｎｏｒｏｂｉｃｉｎａｒｅｎｏｔａｆｆｅｃｔｅｄｂｙｍａｊｏｒｖａｕｌｔｐｒｏｔｅｉｎ／ｌｕｎｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ—ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ（ｖａｕｌｔ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００４．６４（１４）：４８８７－４８９２．［２０］ＨｕｆｆｍａｎＫＥ．ＣｏｒｅｙＤＲ．Ｍａｊｏｒｖａｕｌｔｐｒｏｔｅｉｎｄｏｅｓｎｏｔｐｌａｙａｒｏｌｅｉｎｅｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｒｄｒｕｇｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｉｎａｎｏｎ－ｓｍａｌｌ，：ｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｌｉｎｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，４４（７）：２２５３－２２６１．［２１］ＨｅｄｅｖｓｅｎＭ．ＯｘｆｏｒｄＧ，ＯｗｅｎｓＣＲ，ｅｔ０２．Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎｏｆｍａｊｏｒｖａｕｌｔ・２９４８・匡堂筮述！Ｑ塑生！Ｑ旦箜！！鲞笙！！翅丛！ｉｉ型塾！！！唑！！！塑：Ｑ堕！Ｑ鲤：！！！：！§，盟！：！！ｉｎｃｒｅａｓｅｓｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｔｓｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｎｕｃｌｅａｒａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ［２７１Ｉ（ｊｔａｚｏｎｏＭ，Ｓｕｍｉｚ．ａｗａＴ，ＴａｋｅｂａｙａｓｈｉＹ，ｄａｎｄｄｉｓｒｕｐｔｓｌｙｓｏｓｏｍｅｓ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅａｎｄｔｈｅｌｕｎｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ—ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｉｎａ／．Ｍｕｈｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｈｕｍａｎｃｏｌｏｎｃａｒｃｉｎｏｍａ２００ｒ７，６（６）：１８０４．１８１３．［２２］ＨｕｈＨＪ。ＰａｒｋＣＪ，ＪａｎｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｇｅｎｅＳ，ｅｔａ１．ＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃｏｆｍｕｌｔｉｄｒｕｇＣａｎｃｅｒｌｎｓｔ，１９９９。９１（１９）：１６４７－１６５３．［２８】ＬｅｗｉｎＪＭ，ＬｗａｌｅｅｄＢＡ，ＣｏｏｐｅｒＡＪ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｄｉｒｅｃｔｅｆｆｅｃｔｏｆｎａｃｌｅ—ＳＷ－６２０ＮａｔｌａｒｃｅｌｌｓｌＪ１．Ｊｏｉｌｌ（ＭＤＲｌ），ｍｕｈｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ—ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅＫｏｒｅａｎｐｏｒｅｓｎｕｃｌｅａｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｉｎｍｕｈｉｄｒｕｇ（ＭＲＰ）ａｎｄｌｕｎｇｃｕｔｅｐｒｏｔｅｉｎ（ＬＲＰ）ｍＲＮＡＭｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎａ—ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．ＪＳｃｉ，２００６，２１（２）：２５３－２５８．［２９】［２３］ＢｅｒｇｅｒＷ，Ｓｐｉｅｇｌ—ＫｒｅｉｎｅｃｋｅｒＳ，ＢｕｃｈｒｏｉｔｈｎｅｒＪ。ｅｔａ１．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓ—ｓｉｏｎｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｍａｊｏｒｖａｕｌｔｐｒｏｔｅｉｎｉｎａｓｔｒａｃｙｔｉｃｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓＪ】．ＪｓｐａｒｉｎｇｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎＵｒｏｌ。２００７．１７７（４）：１５２６一１５３０．ＹａｓｕｎａｍｉＴ，ＷａｎｇＹＨ，ＴｓｕｊｉＫ，ｅｔａ１．ＭｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｄｕｈＴ－ｃｅｌｌｌｅｕｋｅｍｉａ／ｌｙｍｐｈｏｍａ【Ｊ１．ｋｕｋＲｅｓ，ｒｅｓｉｓｔａｎｔｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅｎｕｃｌｅａｒ［Ｊ］．ＩｎｌＪＣａｎｃｅｒ．２００１，９４（３）：３７７－３８２．［２４］ＢｅｒｇｅｒＷ，ＥｌｂｔｉｎｇＬ，ＭｉｃｋｓｃｈｅｐｒｏｔｅｉｎｂｙＬＲＰｉｎｈｕｍａｎＭ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｕｎｇ２００７．３１（４）：４６５－４７０．ｏｆｔｈｅｍａｊｏｒｖａｕｌｔ［３０］樊娟，周慧，张丽，等．急性白ＪｌＩＬ病细胞肺耐药相关蛋白的表达及其临床意义［Ｊ］．中华肿瘤防治杂志，２００７，１４（１９）：１４７７－１４７９．ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｔｏｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ：ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍｅｘｐｏｓａｒｅａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｄｒｕｇｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ。ａｎｄｐｒｏ－２０００，８８（２）：２９３－３００．［３１］ＫｏｕｒｔｉＭ，ＶａｖａｔｓｉＮ，ＧｏｍｂａｋｉｓＮ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｄｒｕｇ［２５］Ｕ，ＢｅｒｇｍａｎｎＳ，ｓｃｈｅ艉ｒＧＬ，ｅｔａ１．ＹＢ—ｌｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｂａｓａｌ５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｅｉｌ－ｉｎｄｕｃｉｈｌｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｍａｊｏｒｖａｕｌｔｔｅｉｎ（ＭＶＰ）ｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００５，２４（２２）：３６０６－３６１８．Ｓｔｅｉｎ１（ＭＤＲＩ），ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｐｒｏｔｅｉｎ１（ＭＲＰＩ），ｌｕｎｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｐｒｏｔｅｉｎ（ＬＲＰ），ａｎｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｒｅ・ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ—ｒｅｌａｔｅｄｓｉｓｔａｎｃｅ［２６］１ｋｕｔａＫ，ＴａｋｅｍｕｒａｓｉｓｔａｎｅｅｐｒｏｔｅｉｎｓｃａｎｃｅｒＫ，ＳａｓａｋｉＫ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｕｈｉｄｒｕｇｒｅ－ｈｕｍａｎｎｏｎ—ｓｍａｌｌＰｈａｒｍａｎｄｈｏｏｄａｃｕｔｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｐｒｏｔｅｉｎ（ＢＣＲＰ）ｇｅｎｅｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄ—ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．ＩｎｔＪＨｅｍａｔｏｌ，２００７，收稿日期：２００９－０３－３０修回日期：２００９－０７－１０ｃｅｌｌｌｕｎｇ７０７－７１２．ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｌＢｕｌｌ，２００５，２８（４）：８６（２）：１６６－１７３．血小板第四因子抗肿瘤血管生成研究进展张华１△（综述），任宏轩ｈ，伍治平２（审校）（１．云南省肿瘤医院内二科，昆明６５００１８；２．云南省肿瘤研究所，昆明６５００１８）中图分类号：Ｒ７３０．５文献标识码：Ａ文章编号：１００６－２０８４（２００９）１９－２９４８－０３摘要：血小板因子４是由活化的血小板ｏｔ颗粒分泌的趋化因子，属于ＣＸＣ４家族，具有抗肿瘤血管生成的活性，属于内源性的血管生成抑制因子。其可以通过多种机制抑制肿瘤的血管生成，如抑制血管内皮细胞生长园子、碱性成纤维细胞生长园子介导的血管内皮的增殖；削弱ｐ２１的下调，抑制内皮细胞、增殖；抑制基质金属蛋白酶的表达，防止新生血管向周围组织的蔓延等。从而有效抑制肿瘤的新生血管形成。关键词：血小板因子４；肿瘤血管生成；抗血管生成ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＡｎｔｉ—ｔｕｌｎｏｒＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＰｌａｔｅｌｅｔＦａｃｔｏｒ．４肝素的敏感性异常增加，从而推测血小板可能释放某种具有中和肝素抗凝活性的因子，此后被其他学者陆续证实，并部分纯化了这种血小板蛋白，并命名为ＰＦ４。因其有中和肝素的作用又称其为肝素结合蛋白或抗肝素因子。ＰＦ４是由巨核细胞合成的，生理状态下存在于巨核细胞及血小板ａｔ颗粒致密体中，在血小板黏附、聚集等Ｚ托４ＮＧＨｕａｌ．兄ＦＮＨｏｎｇ．ｚ“Ⅱ，ｌ‘．删Ｚｈｉ－ｐｉｎ９２．（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｔｅｒｎａｌｗ；２．ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈｄｅｘｅｄｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｌａｔｅｌｅｔｆａｃｔｏｒ－４ｉｓａＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｙｎｎ，ｚⅡｎＰｒｏｖｉｎｃｅＴｕｍｏｒｏｆｙ“ｎ№ｎ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５００１８．吼ｉｎａ）ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｈａｓＨｏｓｐｉｔａｌ。Ｋｕｎｍｉｎ９６５００１８，傩ｉ—ｉｎｒｅｌｅａｓｅｄｂｙｔｈｅａｃｔｉｖａｔｅｄｐｌａｔｅｌｅｔａｃｔｉｖｉｔｙ．ｉｓｔｈｅｔｈｅｐｌａｓｍａ．ｗｈｉｃｈｉｎｉｓｉｎ．ａｔｈｅＣＸ（＝４ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ．Ｉｔａｎｔｉ・ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｓｖｉｖｏ．ＴｈｒｏｔＩｇｈｖａｒｉｅｔｙｏｆｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｐｌａｔｅｌｅｔｆａｃｔｏｒ－４ｃａｎｉｎｈｉｂｉｔｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＳＵ（－ｈｉｎｈｉｈｉｔｉｎｇＶＥＣＦ。ｂＦＧＦ－ｍｅｄｉ．ａｔｅｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ．ｗｅａｋｅｎｔｈｅｄｏｗｎｗａｒｄｏｆｐ２１．ｉｎｈｉｂｉｔｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｅｅｌｌｄｉｖｉｓｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ；ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｒｏｕｎｄｔｈｅｏｒｇａｎｉｚａｔｉｎｎｓｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｏｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ．ｔｏｐｒｅｖｅｎｔｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎｓｐｒｅａｄｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．ａ．ａｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｉｎｈｉｂｉｔＫｅｙｗｏｒｄｓ：Ｐｌａｔｅｌｅｔｆａｃｔｏｒ－４；Ａｎｇｉｏｇｅｎａｓｉｓ；Ａｎｔｉ—ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ目前恶性肿瘤已成为威胁人类健康最严重的一类疾病，肿瘤的发病率和病死率都日益增高。临床上绝大多数的肿瘤患者死于肿瘤的远处转移。血管生成在肿瘤转移中起到了非常重要的作用。同时也是肿瘤转移的必需条件…。血小板因子４（ｐｌａｔｅｌｅｔｆａｃｔｏｒ－４，ＰＦ４）属于内源性血管生成抑制因子，它可以通过多种机制抑制肿瘤的血管生成，是近几年研究的热点［２３。１活化状态下以高分子质量蛋白多糖一ＰＦ４复合物的形式释放。因此，它可以作为巨核细胞分化成熟以及血小板活化的一种标志物∞Ｊ，但是最近研究显示单核．巨噬细胞在细菌、真菌、脂多糖、酵母多糖及血小板碱性蛋白等的刺激下也可以分泌ＰＦ４ＨＪ。酶联免疫吸附法测定其在正常人血浆中的浓度为０．９～５．５斗ｇ／ＬⅢ。ＰＦ４属于人趋化因子超家族Ｃ．ｘ—Ｃ亚族，含有ＰＦ４及其生物学活性早在１９４８年，Ｃｏｎｌｅｙ就发现血小板减少患者对７０个氨基酸，由４个单体组成，每个单体相对分子质量为７．８×１０３，单体是Ｎ端的可变区通过二硫键锚万方数据
