非酒精性脂肪肝发病机制的研究进展_李莹

ChineseJournalofCoalIndustryMedicine　Oct.2009,Vol.12,No.10

·综述与讲座·

文章编号　1007-9564(2009)10-1648-03

非酒精性脂肪肝发病机制的研究进展

200032　上海市,上海中医药大学附属龙华医院

李　莹　顾长好＊　张　玮

关键词　脂肪肝,非酒精性;发病机制

NAFLD伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高是糖尿病和代谢综合征的危险因素。相似的Riquelme等[9]对832名智利的西班牙人进行大规模的人口研究,多元分析中的变量肥胖症、胰岛素抵抗、升高的ALT和高敏C反应蛋白(hs-CRP)与NAFLD呈现独立的相关性,并且hs-CRP对NAFLD比ALT更加敏感。而在分子水平上,如Piro等[10]测量了NAFLD患者和正常肝脏组织有关胰岛素信号系统和程序性细胞死亡的多种成分,提出是丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶(Akt)在其中起关键的作用,胰岛素抵抗可能导致肝脏衰竭。2　脂质代谢紊乱

NAFLD与机体代谢紊乱密切相关[11],特别是血中高甘油三脂和游离脂肪酸以及导致的内脏肥胖患者的发病率是正常人群的5～6倍[12]。其可能作用机制如下[13]:①肝细胞内非脂化游离脂肪酸(FFAs)增多,肝内三酰甘油(TG)合成原料增加。一方面,IR增强外周脂组织的TG降解,同时抑制FFAs的酯化作用,因此外周循环中的FFAs水平增高,肝脏摄取的FFAs相应增多;另一方面,高胰岛素血症的作用增加肝细胞内经“从头合成”途径合成FFAs,并抑制其β氧化,肝细胞内FFAs因而蓄积增多,肝内脂质合成亦加强。②高胰岛素血症上调相关脂肪酶的表达。FFAs及其代谢产物是过氧化物酶体增生物激活受体α(PPAR-α)的配体,这一转录因子调节很多酶的编码基因,这些酶涉及过氧化物酶体、线粒体、微粒体的脂肪酸氧化。③极低密度脂蛋白(VLDL)输出减少。以上因素均可破坏脂肪组织、脂肪细胞与肝细胞之间脂肪代谢的动力循环平衡,引起脂肪肝。3　氧应激及脂质过氧化损害

促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激,可导致来自分子氧的游离基或反应性氧(ROS)产生增加,ROS与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应,生成过氧化脂质,其中线粒体是肝脏ROS形成的主要部位。有实验研究表明肝细胞色素C氧化酶活性下降以及线粒体编码呼吸链相关的细胞色素C氧化酶COXⅠ基因和蛋白质降低,与脂肪肝引起的肝脏损害密切相关[14]。脂肪酸氧化产生肝毒性的ROS,从而加速氧化应激过程,推动了脂肪肝向肝炎及肝纤维化发展的进程。但是目前也有一些临床实验表明抗氧化剂的治疗是无效的,如Chen等[15]通过一项针对109名糖尿病患者的双盲、安慰剂对照研究,认为服用大剂量的VitaminC(800mg/d)对改善2型糖尿病的血管内皮功能及胰岛素抵抗均无效。

　　脂肪肝是一种由多种诱因引起的,以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征,包括单纯性脂肪肝、脂

肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四个病理过程。根据有无过量饮酒史,将其分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝(NAFLD)。而NAFLD目前是西方最常见的慢性肝脏疾病,在一般人群中的患病率约为30%[1]。在我国,随着人们生活水平的提高、生活方式的改变及肥胖人口的增加,NAFLD也呈上升趋势。越来越多的证据表明,部分NAFLD并不是一种良性的、静止的病变,它可继续进展为肝炎、肝纤维化和肝硬化甚至肝癌。因此对NAFLD的防治日益引起临床医生的重视,本文就NAFLD发病机制最新研究进展作一综述。

NAFLD的主要发病机制至今尚未完全明确,目前的许多理论都停留在假说的阶段。占主流地位的“二次打击假说”最早是由Day[3]在1998年提出:该学说认为胰岛素抵抗会导致肝脏脂肪沉积成为NAFLD发病过程中的一次打击;而在肝脏脂肪沉积基础上所发生的氧应激和脂质过氧化则形成二次打击最终导致NAFLD的发生。在这一过程中可能IR不仅参与首次打击还参与了二次打击。目前对NAFLD机制的研究热点主要有以下几个方面:1　胰岛素抵抗

NAFLD通常与体重超重或肥胖、2型糖尿病、高血压和高脂血症等代谢紊乱有关,是胰岛素抵抗综合征代谢综合征的组成部分。NAFLD的发生与胰岛素抵抗是并存的。胰岛素抵抗与肝脏脂肪堆积有关,IR可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用,使脂肪组织分解释放游离脂肪酸增多,脂肪酸可直接经门静脉排至肝脏,在肝细胞内堆积,增多的脂肪酸又可通过抑制胰岛素的信号转导和减少胰岛素的清除,加重IR[5]。而在非肥胖糖耐量减低(IGT)者中,伴有NAFLD比不伴有的患者有更明显的胰岛素抵抗[6]。胡中伟等[7]对82例经肝穿活检诊断为NAFLD的患者检测血清瘦素、空腹血糖、空腹胰岛素水平及血脂,采用稳态模式评估法计算胰岛素抵抗指数,测量身高、体质量,计算BMI,同时选择20例肝穿活检正常者为对照,结果表明NAFLD病变程度与血清瘦素水平和胰岛素抵抗呈正相关。Adams等[8]在一项11年的随访研究中,以1994—1995年的Busselton健康调查为基础,2005年对358受试者其中109例为NAFLD患者进行肝脏并发症、糖尿病和代谢综合征的检测,统计分析结果表明

＊上海中医药大学[4]

[2]

中国煤炭工业医学杂志2009年10月第12卷第10期

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-335

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NAFLD的发生伴有一系列调节因子表达的变化,如瘦素、TNF-α、细胞性内毒素等细胞因子均可加速导致脂肪肝患者肝脏的炎症及纤维化进程[16]。Ruiz等[17]对40例经肝活检确诊为NAFLD的患者采用ELISA法检测脂多糖结合蛋白(LBP)水平与肝TNF-a基因表达,结果表明在NAFLD患者中TNF-αmRNA在肝组织中的表达明显高于正常,而且和LBP水平的增高存在相关性。Tokushige等[18]分析了102例患者和100例正常对照组,测定TNF受体-2,TNF-α启动子区的-1031,-863,-857,-308和-238位点以及TNF-β的限制性内切酶Nco1多态性识别位点。在多变量分析中,TNF-α启动子基因多态性证明是区分NAFLD与单纯脂肪病变的重要独立因素。肿瘤坏死因子基因多态性可能与NAFLD的进展有关。在NAFLD大鼠肝组织中高表达环氧合酶2(COX-2)mRNA和基质金属蛋白酶2(MMP-2)mRNA,说明可能参与了NAFLD的形成、发展过程[19]。NAFLD随着纤维化进程MMP-1.3mRNA表达由强到弱,金属蛋白酶组织抑制物1(TIMP-1)mRNA表达逐渐增强,提示其可能参与NAFLD纤维化的机制[20]。

5　环境及遗传因素

有很多因素与脂肪肝及其并发脂肪性肝炎、肝硬化有关,如饮食、锻炼情况、肠道菌群紊乱、内外毒素等可能在NAFLD的发生、发展中起一定的作用[21]。Sreekumar等[22]的研究表明,在肝硬化阶段的NAFLD有16种基因异于常人,在维持线粒体的功能方面非常重要的基因如超氧化物歧化酶、乙醛还原酶、COA等表达不足,而过度表达的基因如C3等可能与胰岛素敏感度受损有关。郭艳梅等[23]测定并对照分析细胞色素P4502E1基因多态性,结果NAFLD与正常组和非脂肪肝组相比明显升高,但与酒精性肝病无明显差别,而在NAFLD中肝炎和肝硬化的差异也有统计学意义,从而认为NAFLD与CYP2E1酶基因多态性有关。这方面的研究正在深入,如APOE3的基因型也被认为在NAFLD的发病中有一定作用[24]。

目前NAFLD和胰岛素抵抗、肥胖等危险因素的相关性越来越得到肯定,但其确切的发病机制仍不清楚,因此目前的治疗仍主要在于基础治疗如改善生活方式等方面,以期解除代谢综合征的状态。国内外学者已经对NAFLD进行了许多研究并取得了一定的成绩,但其发病机制存在多因素性和复杂性,所以还需进一步细致研究,以指导临床诊疗。6　参考文献

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[2009—09—20收稿]

文章编号　1007-9564(2009)10-1650-01

可逆性后部脑病综合征1例

255400　山东省淄博市临淄区人民医院神经内科　孙润明　曹永亮　王丽霞　边雯雯

关键词　可逆性后部脑病综合征

起的以神经系统受损为主要临床表现的综合征,至今报道的病因包括高血压脑病、先兆子痫、急性肾小球肾炎、尿毒症及

各种免疫抑制剂如环孢素、α-干扰素A、顺铂等药物的神经毒性等[1]。目前尚未对RPES的病因达成共识,但以下2个病因已较为明确:①高压脑病:血压急性过度升高到一定程度,会超过自我调节机制的限度,小动脉被迫扩张而造成脑的高灌注状态,造成液体大分子渗入间质内,即血管源性水肿。②血管内皮损伤:在子痫和移植应用环孢霉素等药物的患者中,可能存在的内皮毒性物质或抗体损伤了血管内皮,使其释放血管内皮素、前列腺素或凝血恶烷A2等,使血浆从毛细血管壁渗出进入脑间质,从而产生脑水肿。RPES的主要临床症状和体征有头痛、由嗜睡到昏睡的意识障碍和行为改变、性发作、呕吐、精神异常以及视觉异常。通常为亚急性起病,也可以性发作首发,通常先为部分性发作,继出现全面性发作;嗜睡和昏睡往往是最早出现的体征[2]。本病在神经影像学的表现具有特征性,尤其是MRI应作为诊断本病的首选手段,其表现为病变主要分布于后循环供血区,最常见的部位为双侧枕叶对称的皮质下白质,但后循环供血区中脑、桥脑和小脑也可受累,有时也可累及前循环供血区如额顶叶。脑MRI主要为稍长或等T1,长T2信号,FLAIR呈高信号。本病主要与基底动脉尖综合征(TOBS)、出血性脑梗死、脑静脉窦血栓形成、脑炎、播散性脑脊髓炎、脑胶质瘤及肾上腺脑白质营养不良等疾病鉴别。对于其治疗,由于它的可逆性,一经诊断必须积极治疗,针对病因分别施治,包括应用可靠快速的降压药物,减量或停用免疫抑制剂或其他能诱发此病的药物,应用脑保护剂,控制癫合治疗。3　参考文献

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[2009—06—15收稿　2009—09—20修回]

1　病历报告

患者,女,31岁。因“视物不清,阵发性四肢抽搐1d”于

2009年2月4日入院。患者于1d前无明显诱因突然出现视物不清症状,双眼失去光感,当时测血压160/110mmHg。后出现意识丧失,双眼上视,牙关紧闭,四肢抽搐,无大小便失禁,持续约3min自行缓解,共发作2次。但视物不清症状持续存在不缓解。患者20余天前诊为右侧卵巢畸胎瘤并行手术切除术,术后行化疗(顺铂4d,平阳霉素2d)。入院查体:血压160/100mmHg,内科检查心脏听诊心率120次/min,律齐,未闻及杂音,余内科查体无明显异常。神经系统检查:神志清,精神差,双眼视力消失,无光感,眼底检查视乳头无水肿,眼底无出血及渗出。双眼球活动度好,双瞳孔等大等圆,直径约3mm,光反应灵敏。四肢肌力、肌张力正常,共济运动正常,脑膜刺激征阴性,病理征阴性。其余神经系统查体无明显阳性体征。辅助检查:血、尿、大便常规检查无异常。生化、电解质、凝血四项、甲状腺功能(TSH、FT3、FT4),CRP、ESR均正常,类风湿因子(IgG、IgA、IgM)正常,风湿系列(RNP、SM、SS-A/SS-B、Jo-1、SCL)阴性。心电图示窦性心动过速,X线胸片无明显异常。腰穿压力150mmH2O,白细胞计数2×106/L,糖及氯化物均正常。脑MR示左侧小脑,右侧颞枕顶叶,左侧枕顶叶及双额叶脑皮质内多发斑片及片状长T1长T2信号影,FLAIR像上为高信号,相应部位脑沟变浅,余脑室、脑池系统未见明显异常,MRA无明显异常。诊断为“可逆性后部脑病综合征”。入院后给予硝苯地平缓释片降低血压、美托洛尔减慢心率及脑保护等治疗,1周后患者血压逐渐下降至正常130/80mmHg,心率降至70次/min,双眼视力逐渐恢复,未再出现癫发作,10d后患者视力恢复正常,病情痊愈出院。1个月后随访患者未遗留明显后遗症状。复查脑MRI颅内病灶消失。

2　讨论

可逆性后部脑病综合征(RPES)是一种国外新提出的临床神经影像学病名。目前发病机制不详,它是由多种病因引

发作,注意纠正电解质紊乱等综