癌症概述

概述

具有独特增殖性能的细胞群---一旦丧失正常调控会导致无节制的生长,异常分化并发生局部组织浸润和远处转移.

癌症可发生于任何年龄,任何器官的任何组织.早期发现的癌症有极大多数可能治愈.通过自我检查患者可协助发现某些潜在癌症的早期征象,诊断性检测和及时的治疗是取得良好疗效的基本条件.无论癌症可能治愈或姑息处理,医生必须对所有可选择的疗法进行研究讨论.

对那些不能治愈的患者,应说明采用哪种治疗可能发生反应.针对与治疗相关的一些并发症有时需要加强监护.来自医生和保健组(其中可包括一位精神病医生和一位社区工作者)的精神支持有助于病人坚持完成疗程(见下文癌症并发症).

医生必须待人真诚且持乐观态度,对某些患者可能需要改正保健医生的不准确治愈许诺.让患者感受到保健组成员都关心他且乐于解答他的疑问.医生可在适当时机开始坦率地讨论有关临终关怀和晚期治疗方案(参见第294节).

细胞动力学

\"增代时间\"(倍增时间)就是一个细胞进入增殖周期并且产生两个子细胞所需的时间(图142-1).恶性细胞的细胞周期通常较非恶性细胞的要短.大多非恶性细胞在G0 (静止)期的细胞所占较高比率,因而增殖性细胞减少.肿瘤细胞在最初的指数生长后有一平坦期,此时细胞

的死亡与子细胞生成的速度相等.小肿瘤与大肿瘤相比因有较高比例的细胞处于增殖周期中,所以其增殖能力较旺盛.

在抗癌药物方案设计中细胞动力学起了一个重要作用.许多抗癌药物只对处于细胞周期的细胞起作用,又某些药物仅于细胞周期的特定期内起作用.肿瘤细胞动力学亦涉及药物的剂量与用药时间.

肿瘤生长和转移

肿瘤的生长,由外周血循环直接渗透提供养分.肿瘤侵犯局部组织可导致局部组织受压而引起炎症或由肿瘤产生一些物质(如胶原酶),造成组织的胶原酶性破坏,接着肿瘤血管生长因子的作用形成了一独立供应肿瘤的血管系统.几乎一开始肿瘤就将瘤细胞排入血循环.通过动物模型研究,估计直径1cm的肿瘤在24小时内排入静脉血的细胞超过100万个.在动物体内,循环中的肿瘤细胞通常是由于在血管内受损已死亡.肿瘤细胞在循环中停留的时间越长,死亡的机会就越多.据估计,循环中的单个肿瘤细胞变成转移性的可能性是低于1/100万.

转移的肿瘤细胞附着于血管内皮上,进而穿透周围组织而形成转移瘤存活下来,并在远离原发灶处形成独立的肿瘤,重新生长,破坏局部组织和器官的功能.转移的肿瘤能产生新的转移.

实验表明转移并非随机的过程.原发肿瘤调控着转移肿瘤的生长(例如肾细胞癌,原发结节和转移结节的生长速度是相似的).就理论而言,切除原发肿瘤可导致转移灶激增.

分子异常

基因突变在一定程度上是恶性细胞生长或繁殖的原因.突变改变了生长调节基因编码的蛋白的质量或特征,并改变了细胞的分裂.突变基因的两种主要类型为癌基因和抑癌基因.

癌基因是正常调节细胞生长的基因的异常形式.例如约25%人类肿瘤其ras基因是异常的.ras蛋白(由ras基因编码)调节细胞分裂和发送分裂信号.在大多情况下,该基因处于失活状态,但在这些恶性细胞中,ras蛋白是活化的,并传导信号使细胞分裂,此非ras蛋白的本质.

癌基因活化的另一个例子是涉及蛋白激酶,该类酶参与调节多种细胞的活性,特别是将信号从细胞膜传导至细胞核,进而启动细胞进入细胞周期并调节一些其他功能.一些人类癌肿(如膀胱癌,乳腺癌和慢性粒细胞白血病)存在结构异常的蛋白激酶.当其过度生成或改变时可刺激细胞持续分裂.

在某些人类癌肿细胞的癌基因可扩增(如小细胞肺癌的C-myc和N-myc,神经母细胞瘤的N-myc,在乳腺癌C-erbB-2).癌基因活化机制并不十分明了,可能与许多因素有关,包括化学致癌原(如吸烟)或感染病因(如病毒).

活化也可由染色体(DNA)重排而引起.伯基特淋巴瘤t(8；14)把位于第8号染色体上的C-myc移至位于14号染色体上免疫球蛋白重链基因末端部位,导致免疫球蛋白合成增加.慢性粒细胞性白血病t(9；22)造成一种嵌合蛋白---bcrN末端位的蛋白和abl的C末端位蛋白融合.这些DNA的易位被定位或邻近在负责细胞生长和增殖的基因上.

抑癌基因正常通过编码抑制肿瘤激活和生长的蛋白,来抑制恶性肿瘤发生.例如视网膜母细胞瘤(RB)基因编码蛋白pRB,该蛋白通过抑制DNA复制,调节细胞周期.在人类所有癌肿中有30%~40%发生RB基因突变,影响细胞持续分裂.

另一种重要的调节蛋白是p53,该蛋白抑制正常细胞内受损DNA的复制并促进这些细胞死亡(凋亡).失活或改变的p53可使受损DNA的异常细胞存活并且分裂.突变传递给子代细胞,造成癌肿的高发率,在大部分人类癌肿中p53基因存在缺陷.

染色体异常(参见第286节) 尽管任何恶性肿瘤都具有表型的异质性,但对特定基因的癌都认为是由于某一转化细胞克隆而产生的.重要基因的丢失,易位或复制将使肿瘤细胞增殖超过正常细胞并发展成肿瘤,然而引起这些基因或染色体变化的因素尚不明确.

在某些人类癌肿可发现染色体异常(表142-1),例如慢性粒细胞性白血病病人约80%存在Ph染色体t(9；22)(参见第138节慢性粒细胞白血病),运用G6PD作为蛋白标志进行检查,此类病人红细胞和白细胞仅有单种G6PD同工酶,而他们的成纤维细胞中则含有两种同工酶.这些研究结果表明染色体改变是存在于恶性细胞之中.17号染色体短臂和18号长臂上等位基因丢失,在结直肠癌病因学上有重要意义.17号染色体上等位基因丢失亦涉及乳腺癌,神经胶原瘤,肺癌和骨肉瘤.在17号短臂和18号长臂上的这些部位可能是抑癌基因的位点.

通过家族性结肠息肉症的研究,提出了从正常上皮细胞转化为癌细胞的染色体机制.首先由于在第5号染色体上丢失了抑制性基因,使正常的上皮细胞高度增生.DNA甲基化可造成早期腺瘤,RAS癌基因则使之转化为中期腺瘤,18号染色体上抑制性基因的丢失,使其转化成晚期腺瘤,而17号染色体一个基因丢失使其转为癌.至于肿瘤转移则可能需要其他基因的改变.

对癌细胞的染色体分析可给预后或治疗提供信息例如急性髓细胞性白血病患者,染色体分析正常的其预后比不正常的要好.同样,有15和17号染色体易位的病人总会发生急性早幼粒细胞白血病.

在某些先天性疾病中,由于染色体易断裂,患儿有发生急性白血病和其他癌症的高风险；如Bloom综合征(一种罕见的常染色体隐性遗传病)表现为侏儒症,对光敏感的毛细胞血管扩张性面部红色斑,以及特征性面容.还有Fanconi综合征和唐氏综合征(21三倍体).

环境因素

病毒 与人类恶性病有关的病毒包括疱疹病毒(宫颈癌),巨细胞病毒(卡波西肉瘤),以及EB病毒(Burkitt淋巴瘤,免疫母细胞淋巴瘤和鼻咽癌)和乙型肝炎病毒(肝癌).人类逆转录病毒与T细胞淋巴瘤(HTLA-1)关联.本病易侵犯皮肤和骨骼,高钙血症,并有一白血病期.HTLA-1性肿瘤转化机制是前病毒(病毒RNA基因组的双螺旋链DNA拷贝)整合到细胞基因组.HTLA-2有时伴随一种T细胞连锁并不常见的毛细胞白血病.HIVⅠ和Ⅱ型的发病机制与艾滋病有关(参见第163节),艾滋病患者易发生由病毒引起的卡波西肉瘤和淋巴瘤.

寄生虫 埃及血吸虫已知与膀胱癌关联,常在慢性炎症和纤维化以后发生.华支睾吸虫已知与胰腺和胆管癌关联.

化学致癌 是一种多步骤过程.(1)初发期,单个细胞接触致癌原可能潜发为一肿瘤克隆；(2)促进期(呈可逆性),该肿瘤克隆依赖一种化学剂或几无致癌活性药物而持续存在.(3)进展期,肿瘤细胞不可逆地生长.当一种几无或全无致癌能力的辅致癌剂与另一致癌剂同时存在时,前者可增强后者的致癌作用.化学致癌作用受年龄,内分泌状况,饮食,其他外来因素(如辅致癌剂或促进剂)和免疫状态的影响.常见的化学致癌剂列于表142-2.

紫外线照射 是皮肤癌(即基底细胞癌,鳞状细胞癌,黑素瘤以及色素沉着性干皮病)明确的病因.

电离辐射 是致癌的,例如在广岛和长崎原子弹爆炸的幸存者中白血病和一些其他癌症的发病率要比预期的要高.同样,用电离辐射X射线治疗非恶性疾病(面部痤疮,胸腺和淋巴结肿大,强直性脊椎炎)时,癌症发病率亦增高,所发生的癌肿包括急性和慢性白血病,霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤,多发性骨髓瘤,以及最终转成急性非淋巴细胞性白血病的再生障碍性贫血,骨髓纤维化,黑色素瘤和甲状腺癌.工业接触(例如矿工接触铀)与15~21年潜伏期后发生的肺癌是有关的.长期接触职业性放射或内部蓄积的二氧化灶,易发生血管肉瘤和急性非淋巴细胞白血病.

慢性皮肤的刺激 导致慢性皮炎,偶尔最终也可发生鳞状细胞癌.慢性皮肤的刺激 导致慢性皮炎,偶尔最终也可发生鳞状细胞癌.

免疫性疾病

免疫性疾病患者容易发生淋巴网状细胞肿瘤,因而要定期监测.一旦发现有淋巴结肿大或可疑的淋巴结必须作活检诊断.急性淋巴细胞性白血病,脑瘤和胃癌的发生率在共济失调性毛细血管扩张症患者中超过正常人群.Wiskott-Aldrich综合征和X连锁无丙种球蛋白血症的病人,也属于发生淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病的高危人群.

由于免疫抑制剂或HIV感染所引起的免疫缺陷病患者有发生各种肿瘤的风险,特别是易发大细胞淋巴瘤和卡波西肉瘤.同样,SLE,类风湿关节炎和干燥综合征患者亦有发生淋巴瘤的危险,常为B细胞型,推测与免疫状态改变有关.

诊断和筛选

完整的病史和体格检查是早期诊断的必要条件.医生应注意到易感因素并特别询问家庭肿瘤史,环境接触和既往史(如自体免疫性疾病,以往免疫抑制疗法,艾滋病).系统回顾很重要,应询问乏力,体重减轻,发热或盗汗,咳嗽,咯血,呕血,便血,大便习惯改变和持续性疼痛,体检时要特别注意皮肤,淋巴结,肺,乳房,腹部,睾丸和前列腺,直肠以及阴道检查.

癌肿筛选和早期诊断的主要目的是降低癌肿死亡率；采取较轻易的治疗；减少费用.降低癌肿死亡率的筛选检查有：巴氏(Pap)涂片(宫颈癌),乳房的自我检查和乳房钼靶摄片检查(乳腺癌).美国癌症协会所推荐的检测方法参见表142-3.然而筛选检查也有其本身缺陷,如假阳性可引起身心损伤,假阴性可造成延误诊治,以及在筛选过程中可造成损伤.

肿瘤可合成不引起临床症状的蛋白,如β-人绒毛膜促性腺素,甲胎蛋白,癌胚抗原,CA125和CA135).这些蛋白产物可用作肿瘤标志以动态评估患者疾病转归或治疗的效果(参见第143节).

分期

一旦作出组织学诊断,进行分期(即判断病变的范围)则有助于决定治疗方案和判断预后.临床分期是以病人的病史,体检以及无创性检查结果为依据.病理学分期需要根据组织病理标本.各种肿瘤分期可参见本手册的有关章节.

纵隔镜检(参见第65节)对非小细胞性肺癌的分期具有特殊价值.若纵隔镜检显示对侧面淋巴结被累及,就无必要为病人施行胸廓切开和肺切除术.

骨髓活检特别有助于判别骨髓转移是来自淋巴瘤还是小细胞肺癌.50%~70%的恶性淋巴瘤(低度和中度)病人骨髓活检为阳性.小细胞肺癌在诊断时只有15%~18%为阳性.

为鉴别转移,摘除腋窝淋巴结作病理学检查(外科疗法一部分)有助于乳腺癌分期.

结肠癌出于治疗和手术分期目的可进行剖腹.某些霍奇金病人在剖腹同时行脾和淋巴结切除及肝活检这对霍奇金病正确分期是必需的.

血清化学和酶的检查有助于分期.肝脏酶(碱性磷酸酶,乳酸脱氢酶,谷丙氨酸转氨酶)的升高提示存在肝脏转移.碱性磷酸酶和血清钙的增高可能是骨转移最早的证据.酸性磷酸酶(受酒石酸盐抑制的)升高提示前列腺癌包膜外扩散.空腹低血糖可能表明有胰岛瘤,肝细胞癌或后腹膜肉瘤.血尿素氮或肌酐水平升高,表明可能继发于盆腔肿块所致的尿路梗阻性疾病,或由于骨髓瘤蛋白在肾小管沉淀而引起的肾内阻塞,也可能由于淋巴瘤或其他癌症所引起的尿酸性肾病.尿酸水平升高常发生于骨髓或淋巴增殖性疾病.甲胎蛋白水平升高见于肝细胞癌和睾丸癌.CEA-S抗原见于结肠癌.β-HCG见于绒毛膜癌和睾丸癌.血清免疫球蛋白水平升高,见于多发性骨髓瘤.同时DNA探针(bcr探针)可确定慢性粒细胞白血病22号染色体改变.

影像学检查CT和磁共振成像(MRI)可用以探查肿瘤在脑,肺,脊髓以及包括肾上腺,腹膜后淋巴结,肝和脾脏等腹部脏器的转移灶.用钆作磁共振造影是脑部肿瘤首选的诊断和评估检查方法.

超声波检查可用于探查眼眶,甲状腺,心脏,心包,肝脏,胰腺,肾脏以及后腹膜区域.在超声波探查指引下可进行经皮作活检术并可将良性肾囊肿与恶性肾细胞癌加以鉴别.淋巴管造影能提示骨盆和下腰部淋巴结肿大,有助于霍奇金病的临床分期,但目前已被CT所替代.

肝脾扫描可确定肝脏的转移和脾肿大.骨扫描识别转移灶远较X线检查为敏感：由于骨扫描阳性需要新骨形成(造骨细胞活动)对单纯溶骨性病损的肿瘤,如多发性骨髓瘤,没有帮助,对这类病人最好选用常规的X线检查.镓扫描有助于一些淋巴系肿瘤疾病的分期.许多肿瘤

(如结肠癌,小细胞肺癌),放射性标记的单克隆抗体(如抗CEA和小细胞肺癌细胞)检测可为癌症分期提供重要的依据.

并发症

癌症可引起疼痛,虚弱,神经性疾病,恶心,厌食,癫痫发作,高钙血症,高尿酸血症,梗阻和脏器衰竭等并发症.

心脏填塞常突然发生.最常见的原因是乳腺癌,肺癌和淋巴瘤.由于恶性肿瘤的心包积液出现在心脏填塞之前,病人通常有不确定的胸痛和压迫感的病史.症状在仰卧时加剧,坐起后缓解(参见第209节).为了诊断和治疗必须进行心包穿刺同时应考虑进行胸膜心包窗或心包剥离手术.若存在胸膜腔渗出积液就应抽出,并观察是否再度出现.如果积液迅速再度出现,就应进行胸廓造口术,放入引流管引流,并可使用硬化剂(参见第65节).脊髓受压迫者,需要立即进行治疗以免致残(参见第182节).恶性肿瘤可引起高钙血症(参见第12节).上腔静脉综合征是一种严重的临床征象,需立即处理.

癌症转移病人的疼痛常常是由骨转移,神经或神经丛受侵,肿瘤或积液的压迫所引起.这种疼痛的治疗见167节.

瘤外综合征(参见第81节,第12节和第177节) 瘤外综合征的发生可能是由于肿瘤合成过多的或异位的激素；免疫复合体；异位受体的产生；生理活性化合物的释放或由不明原因所引起的.肿瘤细胞分泌的激素引起如空腹低血糖(胰岛瘤分泌的胰岛素),腹泻(神经内分泌肿瘤即胰岛细胞瘤产生的血管活性的肠多肽)和高血压(嗜铬细胞瘤分泌的肾上腺素和正肾上腺素)等症状.异位合成激素包括异位促肾上腺皮质激素和抗利尿激素(来自小细胞和非小细胞性肺癌),甲状旁腺激素(来自鳞状细胞肺癌,头和颈部癌,膀胱癌),降钙素(来自乳腺癌,

小细胞性肺癌和髓样甲状腺癌)和促甲状腺激素(来自绒毛膜癌).临床表现因激素类型而异.治疗奏效取决于控制住原发恶性肿瘤；然而也可用药物减轻症状,例如用二甲胺四环素治疗异位抗利尿激素,赛庚啶治疗类癌瘤综合征或光神霉素和皮质类固醇治疗高钙血症.

真正的瘤外综合征是指与恶性肿瘤相关的,但无可识别的肿瘤合成产物,其临床症状可累及各种组织系统.

神经性瘤外综合征(参见第177节),包括亚急性小脑退行性变,肌萎缩脊髓侧索硬化症,感觉或感觉运动外周神经病,Guillain-Barré综合征,皮肤肌炎,多发性肌炎,重症肌无力以及Eaton-Lambert综合征.多数癌的多神经病变原因不明,除重症肌无力(可用新斯的明或强的松治疗)外,均无特殊疗法.

血液瘤外综合征有纯红细胞再生障碍性贫血,慢性疾病性贫血,粒细胞增多(类白血病反应),血小板增多,嗜酸细胞增多,嗜碱细胞增多和弥散性血管内凝血.此外,特发性血小板减少性紫癜以及抗球蛋白试验阳性的溶血性贫血可并发于慢性淋巴性白血病和霍奇金病的病程中.

肾脏外综合征(膜性肾小球炎)可见于结肠癌,卵巢癌和淋巴瘤患者,由循环中的免疫复合物所引起.

与恶性肿瘤有关的色素沉着性皮肤损害或角化病,包括黑色棘皮症(与胃肠道恶性肿瘤有关),全身性黑变病(淋巴瘤,黑色素瘤,肝细胞癌),Bowen病(肺,胃肠道及泌尿道生殖系恶性肿瘤)以及大面积的多发性皮脂溢性角化病即Leser-Trélat征(淋巴瘤和胃肠道恶性肿瘤).

其他各种瘤外综合征包括发热,乳酸中毒(白血病,淋巴瘤),高脂血症(骨髓瘤),肥大性肺性骨关节病(肺癌或肾癌的肺部转移,胸腺瘤,肉瘤以及霍奇金病).

癌症的预后和治疗参见第144节.

原发灶不明性转移性癌肿

是一类经活检证实但找不到原发部位的转移性恶性肿瘤.

这类病人占所有癌症病人的0.5%~0.7%,由于癌症治疗常随其组织型别而异,因而必须全面评估.详细询问病史和体检,要特别注意乳腺和盆腔,前列腺,直肠和消化道疾病的症状和体征.实验室检查包括全血细胞计数,尿液分析,大便隐血试验,血清化学检查(男性包括酸性磷酸酶,特异性抗原试验).X线检查仅限于胸部X线检查,乳房摄片和腹部CT.上消化道系列检查和钡剂灌肠不作为常规.取得的癌肿组织宜进行免疫球蛋白的免疫过氧化物酶染色,基因重排检查以及电镜检查,这些有助于大细胞淋巴瘤的诊断.甲胎蛋白或β- 人 绒毛膜促性腺激素的过氧化物酶染色检查有助于胚细胞癌的诊断.雌激素和孕酮受体的组织检查有助于识别乳腺癌.前列腺特异性抗原免疫过氧化物酶染色检查有助于诊断前列腺癌.

即使不能作出精确的组织学诊断,病灶邻近或在中线区域(如纵隔,腹膜后)的低分化的癌症病人,应当接受两个疗程以顺铂为基础的化疗.若有效应给予3~4个疗程.将近50%患者因而获得长期无病生存期.对其他患者,有些医生试用阿霉素或紫杉醇为基础的方案,然而疗效中等且短暂.然而由于多数患者潜伏隐性原发癌肿,以后的治疗运用对多数类型肿瘤较有效的化疗方案也许是有益的. 肿瘤免疫学

概述

在过去的10年中,由于分子生物学和经典肿瘤学密切结合,有关免疫诱导和效应细胞识别抗原的机制的认识有了明显提高.分子水平认识的提高已引导出许多新的治疗方法,例如通过改变抗原或受体上单个氨基酸可引起免疫效应明显的变化.

肿瘤相关抗原(TAA)是相对地限定于肿瘤细胞的一种抗原.肿瘤特异性抗原(TSA)是肿瘤细胞独特的抗原.尽管有抗原存在肿瘤依然发展,肿瘤发病原理的免疫识别意义,以及免疫效应对扩增治疗作用的可能性三者都是值得深入研究

肿瘤抗原

肿瘤细胞上存在的抗原,而在正常细胞不存在或不表现.

在动物实验中,同基因受体上诱导或移植肿瘤后,大多可提高抗同一肿瘤侵犯的免疫性,但对移植的正常组织或其他肿瘤则无免疫性.肿瘤抗原特别能被证明是由：(1)化学致癌剂诱导的肿瘤,其特异性抗原趋于多变,甚至在同一致癌剂诱导的肿瘤也是如此.(2)病毒诱导的肿瘤,其抗原在由同一病毒诱导的肿瘤之间表现交叉反应性.病毒感染可导致\"修改自我\"即新抗原在与主要组织相容性复合物抗原(MHC)相结合后始可被识别.

肿瘤抗原起源的可能机制包括：(1)病毒诱导出新的遗传信息,如子宫颈癌的人类微小病毒E6和E7蛋白；(2)致癌剂改变癌基因或直接生成一种新的蛋白序列或使正常状态下不表达的基因表达(胚胎发育期间或许除外)；(3)虽然癌细胞不能合成膜结构成分(如涎酸),但正常

时被\"深藏\"在细胞膜内的一些抗原仍可暴露；(4)通过肿瘤细胞死亡使正常时处于细胞内或细胞器内的一些抗原释放出来.

运用分子克隆技术使肿瘤抗原的检测技术有了显著的提高,从肿瘤细胞可直接纯化肿瘤抗原,并通过生理化学技术方法如串联质谱法(tandem mass spec-trometry)可予以识别.另外,肿瘤特异性T细胞克隆可检测该T细胞克隆.使用质粒DNA克隆转染获得抗原阴性细胞,以分离克隆表达的抗原.可构建合成肽,以精确地识别抗原的位置或决定基.

人类恶性肿瘤中一些TAA和TSA已被识别的如伯基特淋巴瘤,神经母细胞瘤,恶性黑色素瘤,骨肉瘤,肾癌,乳腺癌和某些胃肠道癌,肺癌.妇女中的绒癌具有父源的组织相容性复合体(MHC)抗原.这种抗原可能在引发免疫反应中起了肿瘤相关抗原的作用,可能帮助用化疗完全治愈绒癌.不过,虽然其他人类肿瘤也有抗原性的肿瘤抗原或肿瘤相关抗原,但并非所有肿瘤抗原或肿瘤相关抗原对宿主均具有免疫原性.

宿主对肿瘤的反应

细胞免疫

淋巴细胞对肿瘤免疫的重要性已反复地在动物实验中显示出来.T细胞是直接识别和杀伤肿瘤细胞的主要细胞.其具有免疫监视作用,并在识别TAA后破坏新近转化成的肿瘤细胞.在人类,可增殖特异性T细胞克隆,这些克隆可识别和直接杀伤自身肿瘤细胞.由细胞内蛋白衍生的肽片段,可与肿瘤细胞表面MHCⅠ类抗原结合,这样可被细胞表面的T细胞受体识别,因而T细胞具有独特的杀伤表达细胞内TAA细胞的能力.因此,细胞毒T淋巴细胞(CTL)可以不具有细胞表面蛋白但可有细胞内甚至细胞核蛋白.这些分子可作为理想的免疫治疗的目标,因为其可直接涉及与癌肿发生有关的细胞生长失控.

这些肿瘤特异性的CTL已在神经母细胞瘤,恶性黑色素瘤,肉瘤和结肠癌,乳腺癌,宫颈癌,子宫内膜癌,卵巢癌,睾丸癌,鼻咽癌和肾癌中发现.这种控制肿瘤生长的反应机制仍不清楚.看来,在某些情况下T淋巴细胞似能在体内破坏肿瘤细胞.具有这种杀伤能力的细胞也可在无肿瘤细胞的群体中发现,因而称为天然杀伤(NK)细胞.NK细胞似可识别一定的肿瘤细胞公共的特征,特别是在MHCⅠ类分子的低水平表达时尤为如此.某些T淋巴细胞在引发导致肿瘤细胞死亡的相互反应中,同时需要针对肿瘤细胞的抗体存在.因而这种细胞称为抗体依赖细胞毒性细胞.

虽然巨噬细胞的细胞毒作用比T细胞介导的细胞毒机制要微弱得多,但当TAA,T细胞产生的淋巴因子(可溶性因子)或干扰素存在时,巨噬细胞可杀伤特异的肿瘤细胞.其他可抑制抗肿瘤免疫反应的T细胞,称为抑制性T淋巴细胞.在诱导免疫反应中抗原提呈细胞亦是一种关键细胞,该细胞存在于屏障组织(如皮肤和淋巴结)并提呈新抗原给免疫效应细胞,如T细胞.

除上述所提及的细胞群外,由免疫细胞产生的细胞因子可刺激其他免疫细胞生长或诱导其活化(参见第144节),这些细胞因子包括白介素2(IL-2)即T细胞生长因子；最近报告的生长因子如白介素12(IL-12),特异地诱导CTL而不诱导抑制性T细胞反应,因而增强了抗肿瘤免疫效应.

体液免疫

在体外,对由化学致癌剂或病毒诱导的各类动物肿瘤的反应可产生能与肿瘤细胞反应的体液抗体.在体外抗人肿瘤细胞或其构件成分作用的体液抗体,已在肿瘤患者血清中检测到.这些肿瘤包括Burkitt淋巴瘤,恶性黑色素瘤,成骨肉瘤,神经母细胞瘤,肺癌,乳腺癌和消化道肿

瘤.但是,在体内抗体介导的抑制肿瘤生长现象,仅在某些动物的白血病和淋巴瘤中见到.相反,淋巴细胞参与的抑制肿瘤生长的现象,则可在多种动物肿瘤中见到.

抗肿瘤抗体

细胞毒抗体一般是补体固定的并是针对相对高密度的表面抗原.在移植系统中IgM抗体通常比IgG型具更强的细胞毒性.

增强抗体(或称封闭抗体)通常是促使肿瘤生长而不是抑制肿瘤,它们一般是IgG,通常能与可溶性抗原形成复合物.对这种免疫增强作用机制及重要性并不了解,很可能涉及可溶性免疫复合物和抑制性T细胞.细胞毒抗体和增强抗体之间的确切关系,即二者是否存在差别尚不清楚.

宿主免疫反应性的改变

具有TAA的肿瘤可在体内生长,提示了宿主对肿瘤反应的缺陷.可能的机制有：(1)发生了对TAA的特异性免疫耐受(如在出生前接触了病毒抗原),其中可能有抑制性T细胞以某种方式参与.(2)化学,物理或病毒因子可抑制免疫反应,最好的例子是病毒诱发的艾滋病,在艾滋病患者辅助性T细胞被病毒选择性地破坏(参见第163节).(3)某些治疗方法,特别是细胞毒药物与放射治疗可抑制免疫反应.在肾移植后使用免疫抑制剂的病人中,肿瘤发生率比预期值大100倍,说明\"免疫监视\"机制的损害.所发生的肿瘤一般是淋巴系恶性疾病,而并非如肺癌,乳腺癌,结肠癌和前列腺癌等常见的肿瘤.无意中植入并接受免疫抑制剂治疗的肾移植受体的肿瘤,一旦免疫抑制剂停止使用,该肿瘤便消退.与这些免疫抑制药或放射治疗的不良效果相反,最近发现对肿瘤病人使用低剂量的环磷酰胺作预处理,可以阻抑抑制性T细胞对肿瘤细胞疫苗和其他抗原的免疫反应,因而有力地增强了肿瘤免疫原性.(4)肿瘤本身可能抑制免疫

反应.细胞免疫缺陷可引起肿瘤的复发与扩散,但很难找到原因和检测方法.在各种肿瘤特别在霍奇金病中均已反复显示出这种缺陷.这可能涉及T细胞功能的各种缺陷.与此缺陷有关的是IL-2产生减少,循环可溶性IL-2受体增加以及抗原提呈细胞的功能诱导缺陷.在浸润肿瘤中已见到T细胞功能的缺陷,这种缺陷可通过抗原提呈细胞充分地提呈抗原和适当的细胞因子支持,而予以克服.体液免疫缺陷的发生常与异常B细胞所衍化的肿瘤有关(如多发性骨髓瘤,慢性淋巴细胞性白血病).

肿瘤的免疫诊断

在各种肿瘤诊断和治疗方面TAA可能是有用的肿瘤标志.理想的肿瘤标志是只能由肿瘤组织释放；对肿瘤类型有特异性(直接针对肿瘤)；灵敏度高,在低肿瘤负荷时即能检测出来；并且在血液或其他体液中的标志浓度和肿瘤细胞负荷高低直接相关,肿瘤标志出现于该型肿瘤的所有患者.大部分肿瘤能释放具有抗原性的大分子物质进入血循环,并可用免疫方法检测.这些方法可用于监察治疗后肿瘤的复发,但用于肿瘤早期诊断或大量肿瘤筛选检查则缺乏特异性或敏感性的肿瘤标志.

癌胚抗原(CEA)是一种存在于结肠癌,正常胚胎肠道,胰腺和肝内的一种蛋白多糖复合物.一种敏感的免疫方法可检测出结肠癌病人血中CEA增加,但此法特异性相当低,在嗜烟者,肝硬化,溃疡性结肠炎和其他一些肿瘤(如乳腺癌,胰腺癌,胆囊癌,卵巢癌和子宫颈癌)均可出现阳性.若与CEA升高的有关肿瘤切除后,观察CEA水平可用作该肿瘤复发的检测.

甲胎蛋白是胎肝细胞的一种正常产物.亦可出现在原发性肝癌,卵黄囊恶性肿瘤,并常见于卵巢或睾丸胚胎癌病人血清中.

人绒毛膜促性腺激素的β亚单位(β-HCG)可应用免疫方法检测,其见于妇女妊娠期滋养层细胞肿瘤(GTN),包括囊性葡萄胎,非转移性GTN,转移性GTN(参见第241节妊娠期滋养层细胞疾病).约在2/3男性睾丸胚胎性或绒毛膜癌患者中也可见到β-HCG的升高,由于β亚单位对HCG具有特异性因而可被检测.

前列腺特异抗原(PSA)是存在于前列腺导管上皮细胞的一种糖蛋白,正常人血清中可检测出低浓度PSA.使用单克隆抗体方法及合适的正常值的上限,可发现约在90%的晚期前列腺癌症甚至无明确转移病灶的病人血清PSA水平均有升高.PSA的测定较前列腺酸性磷酸酶法敏感.但在良性前列腺肥大症中PSA也可升高,所以缺乏特异性.本方法可用作前列腺癌在诊断和治疗后监测复发的检测指标.

CA125临床用于卵巢癌的诊断和监察治疗.然而任何腹腔炎症病程中,血循环CA125可增高.

放射标记的单克隆抗体B72.3可识别称为TAG-72的全癌抗原(识别来自所有组织的癌肿).该抗体正用于肿瘤定位研究以发现隐匿性肿瘤停留部位,但其在发现隐匿性癌肿的临床价值仍在研究中.

肿瘤的免疫治疗

对肿瘤的免疫治疗即生物治疗或生物反应调节剂(BRM)的应用,是肿瘤治疗庞大的理想计划中的一部分.这些制剂可通过下述一种或几种机制起作用：(1)通过增加效应细胞的数目或产生一种或几种可溶性介质(如细胞因子)来刺激机体(宿主)抗肿瘤的效应；(2)降低机体(宿主)抑制性机制；(3)改变肿瘤细胞使其增强免疫原性或通过免疫学处理使其易受损伤；(4)增强机体(宿主)对细胞毒或放射治疗的耐受性(如使用粒细胞-集落刺激因子或其他造血因子

刺激骨髓功能).前三种机制被认为属于免疫治疗.已知的BRM可能具有免疫学和非免疫学效应即干扰素-α可增强肿瘤细胞上TAA的表达,并可增加NK细胞的活性.也可通过非免疫机制直接抑制肿瘤细胞增殖.

被动性细胞免疫治疗

将被激活的特异性效应细胞直接输入患者,但在体内这些细胞不被诱导或扩增,这种疗法称为被动性细胞免疫治疗.早期的研究是将病人淋巴细胞在体外经IL-2(T细胞生长因子)处理扩增后,重新输入病人体内,这些细胞称为淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞).有时,这些细胞首先用一种淋巴细胞致裂原PHA处理,以扩增各种外周淋巴细胞.这种疗法是经肿瘤移植物免疫后在肿瘤患者之间相互交叉输注同种异基因淋巴细胞研究工作的延展.纯化的重组IL-2的大量制备增加了LAK细胞技术应用的可行性.该疗法在一些恶性黑色素瘤和肾癌病人见到客观疗效.

由于在输入LAK细胞后静注IL-2具有明显的毒性作用,因而该疗法仍在改进.一种方法是分离与扩增侵入体内肿瘤的淋巴细胞群即肿瘤浸润淋巴细胞(TIL).TIL的输入可减少IL-2的用量,然而仍具有相当的或更强的抗肿瘤作用.

另一方法是同时使用干扰素,干扰素可增强肿瘤细胞表面MHC抗原和TAA的表达,从而增强输入的效应细胞对肿瘤细胞的杀伤,然而缓解者并不常见.

被动性体液免疫治疗

运用抗肿瘤抗体作为一种被动免疫治疗(与主动刺激宿主免疫系统相反)方法,至少已经有100年历史.由于杂交瘤技术可在体外检测和能制备大量特异性抗多种多样动物和人类肿瘤的单克隆抗体,从而增加了本项技术进入人类免疫治疗的可能性.

抗淋巴细胞血清已应用于慢性淋巴细胞白血病和T与B细胞淋巴瘤,可暂时减少淋巴细胞数量或淋巴结的大小.有些研究指出应用抗与恶性黑色素瘤和淋巴瘤相关的各种抗原的鼠类单抗有显著效应.目前使用\"人类的单克隆抗体\"以避免病人对鼠免疫球蛋白的免疫反应.

另一种方法是将抗肿瘤单抗与毒素(如蓖麻蛋白,白喉毒素)或与同位素连接,使单克隆抗体把这些毒素专一地带至肿瘤细胞.目前有一种运用细胞与体液机制的新方法,制备一种双特异性抗体,即一种与肿瘤细胞起反应的抗体,连接第二种与细胞毒效应细胞起反应的抗体,激发细胞毒细胞更特异地杀伤肿瘤细胞.

主动特异性免疫治疗

在负荷肿瘤的宿主,设计出能诱导治疗性细胞免疫的方法比被动免疫治疗方法更具有前途.要诱导一个不发生效应的宿主的免疫性,首先需要一种特殊操作去提呈肿瘤抗原给宿主效应细胞.可使用完整的肿瘤细胞,明确的肿瘤抗原或一般的免疫刺激剂.

自体肿瘤细胞(取自患者(宿主))经过照射及神经氨酸酶处理,连接半抗原或者与体外长期培养的细胞株杂交,这已在肾癌,恶性黑色素瘤和其他一些恶性肿瘤病人中应用.晚近,运用遗传上修正的肿瘤细胞产生免疫刺激因子(包括细胞因子GM-CSF或IL-2；共刺激分子如B7-1和同种异基因MHCⅠ类分子)的方法,在动物实验已取得成功而临床试验正在评估.

同种肿瘤细胞(细胞来源于其他病人)已用于急性淋巴细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病.将照射过的同种异体肿瘤细胞与BCG或其他佐剂(见下文)注入经强烈化疗和放疗诱导缓解的患者.有些研究组(不是多数)已报道可使病人缓解期延长或再诱导缓解率提高.

肿瘤抗原明确的基础疫苗是最有希望的肿瘤免疫疗法.使用明确的抗原的优点是免疫方法的效应可被评估,这因为一个明确的终末点已可应用(即特异性肽的效应是可检测的).大量的肿瘤抗原已明确地被识别,并作为肿瘤患者增长的特异性T细胞的攻击目标.这些抗原包括具有正常序列,但在肿瘤不适当地表达的抗原和在肿瘤发生期间突变基因(癌基因)所产生的抗原.B细胞淋巴瘤有一独特型抗原,该抗原由克隆性表达的免疫球蛋白序列(独特型)的可变区所产生,这对肿瘤细胞是独特的,但在病人中是多变的.

对特异性,十分明确的抗原的细胞免疫性(涉及细胞毒性T细胞),在体外可使用在佐剂中短的合成肽或结合自体抗原提呈细胞进行诱导(抗原增强).这些抗原复合物和抗原提呈细胞,再经静脉输入,刺激患者T细胞对复合的肽抗原起反应.早期临床试验结果表明有显著疗效.使用B细胞淋巴瘤细胞表达的常规合成的独特型序列的免疫方法也显示出显著的有效率.

运用表达如CEA一样的肿瘤相关抗原的重组病毒(如腺病毒,牛痘病毒)亦可诱导抗原特异性免疫.这些病毒衍生的抗原,正用于检测抗肿瘤的效应.

非特异免疫治疗

干扰素(IFN)经白细胞(IFN-α和IFN-γ)或纤维母细胞(IFN-β)或用基因重组技术在细菌中合成的干扰素(IFN)是一种糖蛋白,其具有抗肿瘤和抗病毒活性,这种活性部分来源于免疫学介导的机制.由于剂量的不同,IFN可能增强或减弱体液和细胞免疫功能,并可影响巨噬细胞和天然杀伤(NK)细胞活性.IFN也可抑制各种细胞的分裂和某些合成过程.临床应用已表明在

毛细胞白血病,慢性粒细胞白血病和艾滋病相关的卡波西肉瘤病人中干扰素具有抗肿瘤活性.在非霍奇金淋巴瘤,多发性骨髓瘤和卵巢癌中也见到一些轻度疗效.IFN有一定的毒性反应,患者可出现发热,不适,白细胞减少,脱发和肌肉痛.

细菌佐剂(如减毒BCG),BCG提取物(如酒精提取残基),或短小棒状杆菌灭活的上清液,均曾作过随机试验.使用这些细菌佐剂在治疗各种肿瘤病人时可加入或不加入肿瘤抗原.通常是单独与强烈化疗或放射治疗联合应用.BCG直接注射入黑色素瘤结节中几乎总会引起注射部位结节的消退,偶然也可引起远处非注射部位结节的消退.对膀胱上皮肿瘤病人的BCG腔内滴注可使无病期延长,可能是免疫机制所造成的.某些研究提示MER有助于急性粒细胞白血病患者延长药物诱导的缓解期,BCG加联合化疗可以延长卵巢癌病人的存活期,对非霍奇金淋巴瘤也可能有效.但大多研究则表明这些免疫佐剂无效.

癌症治疗的原则

概述

成功的癌症疗法是需清除所有的无论是原位的,局部扩散范围内的或者转移到机体其他部位的癌细胞.癌症治疗的主要方式是外科疗法和放射疗法(针对局部或局部范围疾病)以及化学疗法(全身性疾病).其他疗法主要有内分泌疗法(针对选择性癌症如前列腺,乳腺,子宫内膜和肝癌),免疫疗法(生物反应调节剂增强内源性免疫细胞杀伤力和肿瘤疫苗)和温度疗法(冷或热疗).以上各种疗法可组合或综合进行治疗.

对临床肿瘤学名词定义的了解有助于明确癌症疗法的目标和进程.为了可能获得痊愈,必先达到完全缓解或完全有效,其标准为癌症的临床征象消失.此时,患者虽可被认为\"痊愈\

但仍有肿瘤细胞存活,到时也可复发.部分有效是指肿块缩小50%以上.同时临床病情明显改善并可延长生命,但肿瘤重新增长是不可逆的.无效指治疗无效应.

无病生存期是指从肿瘤消失到复发之间这一段时间.有效期是指从部分有效到病情恶化之间的时间.生存期是指从诊断到死亡之间的时间.

外科疗法

外科疗法是最古老而有效的治疗癌症的方法.局限性或限于局部扩散的癌肿通过手术切除可获痊愈,特别适用于下列部位癌症如膀胱,乳腺,宫颈,结肠,子宫内膜,喉,头部,颈部,肾,肺,卵巢和睾丸.在不能切除的情况下,合并使用放射疗法,化学疗法和化学辐射的综合疗法可缩小肿块,进而可手术切除以达痊愈.

放射疗法

放射治疗有多种实施方法,最常用的是由直线加速器发射大量光子(γ-射线)束.而中子束

放射治疗可用于组织边缘狭窄的某些癌肿.电子束放射治疗因具有穿透组织极浅的特性,适用于皮肤或表浅癌肿.质子放射治疗虽用途有限,但对需要深度而范围极狭小的照射野可提供锐利的射线周缘.近距放射治疗将强力放射源,通过针头植入肿瘤组织本身(如前列腺或肺部),从而达到小范围高剂量的效应.全身性放射性核素治疗可用于有核素摄吸的器官受体(如甲状腺癌)或抑制全身骨骼部位的受体(如治疗转移性前列腺癌的放射性锶).痊愈性放射治疗一般需将肿瘤局部或其局部区域包含在照射野之内.

放射性细胞损伤是无选择性的和非特异性的,对DNA产生复杂的作用.疗效优劣按细胞损伤程度超越其修复能力的多少而定.一般来说,正常组织的修复效率高于癌肿,从而评估细胞死亡的差别.

放射治疗能治愈许多癌症(表144-1).放射治疗可合并外科手术(治疗头颈部,喉部或子宫等癌)或合并化疗和外科手术(治疗肉瘤或乳腺,食道,肺或直肠等癌).合并疗法的癌治愈率超过传统的单一疗法.光疗是最新的多科性物理疗法,它使用一种卟啉衍生物(原卟啉)粘附于肿瘤上进行照射,使肿瘤选择性摄取放射线.

甚至痊愈已无望的病例,放射治疗尚可提供有效的癌肿姑息控制.对脑肿瘤,放射疗法可延长患者的功能.对脊髓压迫性肿瘤,放射疗法可消除神经障碍.对上腔静脉综合征,则可避免突发性死亡.有症状或疼痛的转移性癌症,用放射治疗常可控制各种症状.

化学疗法

理想的化学治疗药物应仅针对和破坏癌细胞,对正常细胞无毒副反应.然而,这种药物并不存在；在癌细胞和正常细胞的杀伤细胞之间有一狭窄的治疗作用指数范围(therapeatic index).化学疗法(以下简称化疗)单一药物对有适应证的肿瘤(即绒毛膜上皮癌,毛细胞白血病,慢性淋巴细胞性白血病)也可取得痊愈.然而较常使用的是根据药物的不同作用机制,细胞内作用部位和毒性(以降低可能发生的毒性加合作用)而组成联合药物方案,这样做可显著提高痊愈率(如急性白血病,膀胱和睾丸癌,霍奇金病,恶性淋巴瘤,小细胞性肺癌和鼻咽癌).

在体外证明有效的化疗药物而在体内无效,这引起对耐药性的广泛研究.已知多药耐药机制之一是由于在患者的癌细胞内有一些基因限制药物的逗留及其功能的发挥.试图改变这种耐药性的研究尚未取得成效.

常用有效的化疗药物见表144-2.

综合疗法和辅助疗法

单用外科疗法或放射疗法疗效有限,进而研究发现前述两者联合可提高某些癌肿(如妇科,肺,喉,头部和颈部癌)的无病生存期和痊愈率.由于前述联合治疗方法在于控制局部区域病变,化疗作为一辅助疗法加入后可根治病变区域外的癌细胞.对两性乳腺癌,结肠癌(Dukes'B2和C),晚期膀胱癌和卵巢癌,辅助性化疗可提高约30%患者的无病生存期和痊愈率.这一研究成功导致外科手术治疗前使用化疗或放射疗法,这称为诱导(或新型的辅助性)疗法,该方法已改善炎症和晚期乳腺癌,肺癌(ⅢA和B期),鼻咽癌和膀胱癌患者的生存期.

其他疗法

内分泌疗法

增添或消减性内分泌疗法可影响某些癌症的病程.内分泌治疗是一种不能获得治愈,仅是保守的(姑息性)疗法.睾丸切除对转移性前列腺癌有明显的姑息性疗效,通常可延长生存期3~5年.其疗效是取决于前列腺癌细胞依赖的睾丸酮水平.在细胞上存在激素受体的其他癌肿(如乳腺癌,子宫内膜癌,卵巢癌),可通过激素减少疗法以减轻病情.该项治疗的成功导致运用激素作为药物疗法,使用雌激素可有效地减轻前列腺癌的病情,但增加了心脏病的危险.这些研究还引出了使用促性腺激素分泌抑制剂进行治疗的方法.亮丙瑞林(euprolide)是人工合成的促性腺激素释放激素的拮抗剂,其抑制促性腺激素分泌并因而抑制雄激素产生.该药对前列腺癌起了如切除睾丸一样的姑息作用.通过加入一种口服抗雄激素制剂(氟硝丁酰胺或bicalutamide)可较完全地阻断雄激素,上述药物可阻止雄激素与其受体相结合.这样的联合用药看来比单用亮丙瑞林或单施行睾丸切除的无病生存期要延长6~12个月.

同样减少雌性激素(通过卵巢切除)可减轻晚期乳腺癌的病情.三苯氧胺(tamoxifen)是一种口服激素,可与乳腺癌细胞上雌激素受体结合,在减轻病情方面的效果如同卵巢切除.对绝经期妇女转移性乳腺癌特别有效.该药物作为一种乳腺癌的辅助疗法在受体阳性患者中有20%~30%可延长无病生存期,提高痊愈率,并可降低对侧乳腺癌危险性约60%.内分泌疗法药物详见表144-2.

生物反应调节剂

干扰素,白介素和肿瘤坏死因子是具有免疫(预防)效应的生物蛋白质,在病毒侵入后发生免疫(预防)反应时,这些生物蛋白质由免疫系统细胞所合成.在药理学剂量内,对某些癌肿有姑息性疗效.

已证明干扰素对某些特定的癌症有效,如对毛细胞白血病的完全缓解率为60%~80%,慢性粒细胞性白血病完全缓解率(Ph染色体转为阴性)为20%.在有效的化疗后使用干扰素可延长骨髓瘤或某些类型淋巴瘤患者的无病生存期(12~24个月).对黑色素瘤和肾癌患者稍可延长生存期.使卡波西肉瘤患者的外貌得到改善.主要的毒性有疲乏,恶心,白细胞减少,发冷,发热以及肌肉痛.

在白介素中主要是由激活的T细胞产生的白介素-2,其已应用于肾细胞癌并取得中度姑息性效果,其他一些白介素与肿瘤坏死因子的治疗作用正在研究中.

高温与冷冻疗法

加温肿瘤灶到41℃以增加药物或放射疗法对细胞的杀伤力.已进行过试验,但收效甚微.冷冻外科外手术(使用一探针直刺入肿瘤)在肝癌和不能手术的乳腺癌已取得中度改善.

副反应的处理

恶心和呕吐

止吐药可预防或缓解恶心和呕吐症状.这些症状的发生与腹部放射疗法和许多化疗药物尤其是联合给药有关.有时恶心和呕吐是功能性的(参见第21节功能性呕吐)或由于癌症本身所引起.因而必须去除或纠正基础病因.

对大脑髓质呕吐中枢的刺激可有化学感受体启动区(CTZ),大脑皮质或前庭器引起,或者直接来自外周区域(如胃粘膜).止吐药似乎作用在上述区域,但作用机制尚不明了.总之,对恶心和呕吐来说,预防性药物疗法效果是要大于治疗性的.

5-羟色胺受体拮抗剂是治疗放射疗法和化疗以及许多疾病过程中引起的恶心和呕吐最有效的药物.除恩达斯酮(ondansetron)可引起头痛,偶见直立性低血压外,格雷西隆(granisetron)和恩达斯酮确实无毒性.这些药物属止吐疗法的一线药物,但价格昂贵.

抗多巴胺药物包括许多吩噻嗪类药物(如丙氯拉嗪,奋乃静),该类药物似乎通过选择性抑制CTZ,作用较小范围的呕吐中枢而起作用.这些属于第二线的药物是用于治疗轻度到中度的恶心和呕吐.由于大多数吩噻嗪类(除硫利达嗪和美沙达嗪之外)给足剂量情况下疗效相同,因而可根据药物副反应而选用.

甲氧氯普胺(胃复安)可刺激上消化道运动,增加动力和胃收缩的幅度,并增加十二指肠和空肠蠕动,其结果加速胃排空和肠道运行.

胃复安止吐效应可能与其胃动力作用和对一些中枢性多巴胺拮抗作用有关.主要副反应是出现椎外束症状并部分与剂量有关.盐酸苯海拉明能控制该副反应.其他副反应有嗜睡和

疲乏.禁忌证是刺激消化道运动可能是危险的,如在机械性肠梗阻或穿孔时；嗜铬细胞瘤患者；癫痫患者或用药后可能发生锥外束副反应的患者.在止吐治疗方面该药大多已被5-羟色胺受体拮抗剂所替代.

屈大麻酚△-9-tetrahydrocannabinol,THC)准许用于治疗那些因化疗引起的恶心和呕吐,以及使用常规止吐药无效的患者.THC是大麻的主要精神活性成分.其止吐作用机制尚不明了,然而类大麻物质可与前脑内的阿片受体结合并可直接抑制呕吐中枢.该药已不常使用,这由于口服时生物有效性不定；对以顺铂为基础的化疗方案所致的恶心和呕吐无效；以及有明显副反应(如嗜睡,直立性低血压,口干,行为改变,视觉和时间感觉改变)的缘故.

血细胞减少

放射疗法和化疗期间可发生贫血,白细胞减少和血小板减少.血细胞比容＜30%时可出现临床症状.治疗贫血可使用重组红细胞生成素,偶尔可输红细胞.重组红细胞生成素一般剂量为100~150u/kg,皮下注射,每周3次(成人常用剂量为10000u)可取得很好的疗效,并可减少或停止输血.血小板严重减少(血小板＜10000/μl)尤其在出血时,可输血小板生成素(已有供应).该制剂将可减少输血的需求.

由于粒细胞减少使发热和感染的危险性增大,因而中性粒细胞减少(绝对计数＜1000/μl)是临床上最应重视的血细胞减少症.粒细胞减少患者发热＞38℃应作急症处理,对患者应即刻进行血,痰,尿,粪培养,并重点检查可能发生脓肿的部位(如视网膜,耳,直肠).局限性疼痛和触痛可能是寻找隐匿性脓肿的线索.

在大多数情况下,病情稳定的患者可用加强的门诊方案进行治疗,但在无既定治疗方案时,需住院治疗.若肺部有弥散性浸润,在鉴别诊断时应考虑到卡氏肺囊虫病并开始经验治疗,

对白血病或淋巴瘤患者尤应如此.此时抗生素方案应包括甲氧苄啶-磺胺甲噁唑,氨基糖苷类和头孢霉素类药物.置有静脉导管的患者常易发生革兰氏阳性菌感染,应加用万古霉素.若发热持续24小时以上,应加半合成青霉素(如羧噻吩青霉素).发热持续72~120小时,要考虑真菌感染,在治疗方案中需加入两性霉素B.

在中性粒细胞减少的脓毒血症期间,重要的治疗措施是使用细胞因子疗法,应用粒系集落刺激因子(G-CSF)或粒单系集落刺激因子(GM-CSF).G-CSF剂量为5μg/kg,皮下或静脉输入.在发热或脓毒血症发生时即开始使用.

其他常见的副反应

腹部放射疗法所致的肠炎可用止泻药获得缓解.放射疗法所致的粘膜炎妨碍进食而造成营养不良和体重减轻.使用一些简单的方法(如进食前用镇痛剂和用利多卡因局部麻醉,食谱中排除柑橘类食物或饮料,并避免过烫饮食)可使患者继续进食和保持体重.若这些简单方法无效,只要小肠功能正常可考虑通过柔软易弯曲的塑料管进行长期消化道内营养疗法.有粘膜炎和腹泻或肠道功能异常的患者,可用消化道外营养法来替代.疼痛可能是一个棘手问题,但可用药物,局部放射疗法或外科疗法(参见第167节)来处理.同样也应注意患者精神压抑,与患者坦率讨论其所担心问题常可化解忧虑.现已有越来越多的医疗设备可用于治疗精神压抑(参见第189节).

概论

(情感障碍)

这是包括单相(抑郁)和双相(躁狂-抑郁)障碍的一组异质的,常有反复的疾患,其特点为广泛心境紊乱,精神运动性功能失调以及植物神经症状.

(参见第274节儿童心境障碍)

当今的诊断实践强调抑郁和情绪高涨作为心境障碍的核心情感成分.但是,焦虑和激惹也同样普遍,这也正是过去的正式名称\"情感障碍\"这个一般分类法至今仍在广泛使用的理由.

悲伤和快乐是日常生活的组成部分,应该与病态的抑郁和躁狂相鉴别.悲伤或正常抑郁,是人类对于失败,失望或其他逆境的普遍反应；这种反应可通过允许退缩以保存内在资源而获得适应.有些人在假日或有意义的周年纪念日会出现短暂的抑郁,在经前和分娩后最初2周也会有这种情况.这种假日愁绪,周年反应,经前和产后忧郁都不是病态心理性质,但是容易患心境障碍的人在这种时段就有崩溃的可能.

悲伤(正常居丧)是反应性抑郁的原型,这是对于分离和丧失(例如死亡,离婚,失恋,离开熟悉的环境,被迫移民或灾难)的反应.悲伤可以失眠,激越,植物神经系统功能亢进等焦虑症状表现出来.和其他不幸一样,除非是那些易患心境障碍的人,否则分离和丧失一般不会引起临床上的抑郁症.

情绪高涨通常与成功和成就相关,但有时也被看做是对抗抑郁的防御机制或是对丧失所致痛苦的否定(例如,居丧时亦有一种罕见表现是以情绪亢奋,活动增多代替预期的悲伤).对于易患个体,这种反应可导致躁狂.积极事件之后可能会发生反常的抑郁,原因大概是伴随成功而来的更多的责任常常要独自应对.

当悲伤或情绪高涨十分强烈而且持久,超过应激生活事件的预期影响或者并无应激事件发生,就可作出临床抑郁或躁狂症的诊断.其症状和体征归结为不连续的常要复发的综合征,但也有病情持久,没有丝毫减退的病例,后者不那么多见.临床抑郁和躁狂不同于正常的情绪反应,会引起显著的躯体功能,社会功能和工作能力的损害.

流行病学

有些类型的心境紊乱需要临床诊治,20%的女性和12%的男性在一生中会患上该病.这些数字中大多数为单相抑郁障碍及其变异形式.过去估计普通人群中双相障碍的发病率＜2%,但最新的估计数接近4%~5%.女性患有抑郁的人数两倍于男性；双相障碍在两性中的发病率相当,但抑郁亚型以女性为多,躁狂亚型则多为男性.双相障碍常起病于十几岁,二十几岁或三十几岁；单相心境障碍起病平均比双相者晚十年.二次大战后二十年内出生的人与此前出生的人相比,抑郁和自杀的发生率较高,常伴有更高的成瘾物质滥用比率.女性性别是发生抑郁的主要的人口学危险因素；社会阶层,文化传统以及种族并非总是与抑郁发病相关.但双相心境障碍在上层社会中似乎更为多见.文化因素对心境障碍的临床表现似有一定影响.例如,躯体诉述,担忧,紧张和易激惹在社会经济地位较低的阶层往往较为多见；自责和自罪思维是盎格鲁-撒克逊文化中抑郁症比较典型的表现；在某些地中海和非洲国家以及美国黑人中,躁狂症的表现较丰富多彩.像失业和财务状况突然恶化这样的经济因素,和男性自杀率的上升有关.

心境障碍是最为多见的精神科疾病,占公立精神病院病人的25%,占精神科门诊的65%,在非精神科就诊的人中亦有10%的病人患的是心境障碍.

病因学

原发性心境障碍 由几种因素交互作用引起.遗传是最重要的易患因素.遗传的精确模式仍未确定,但有些形式的双相障碍与显性基因(X连锁或常染色体)有关.多基因遗传作为双相和反复单相障碍的一个普遍的遗传基质已经成为更加流行的假设.究竟遗传了什么东西仍属未知.但心境障碍的最终的常规路径据信是由于边缘系统-间脑功能损害；近来的脑影像学研究更是涉及了皮层下锥体外系的结构以及它们的前额连结.胆碱能,儿茶酚胺(非肾上腺素能或多巴胺能)和5-羟色胺(5-HT)神经递质存在调节不良.由于孩子处在父母心境障碍的消极影响之中(如情感纽带的破裂),这也是遗传增加抑郁症发病率的一种方式.

幼失怙恃不会增加个体罹患心境障碍的危险性.但是这样的人如果发生心境障碍,他们往往在较年轻时即发生抑郁症,呈现间歇性缓慢病程,导致显著的人格紊乱和自杀企图.

诱发情感性障碍的应激事件可以是心理性,也可以是生物性.灾难性生活事件,尤其是分离,一般总是先于抑郁或躁狂发作；但这样的事件与其说是病因,倒更有可能是心境障碍的前驱表现(例如,情感上病态的人往往疏远他们所爱的人).睡眠减少1~3天,常常预示着从抑郁到躁狂的转换,这种转变也可用睡眠尤其是快速眼动(REM)睡眠剥夺实验诱发.临床上,抑郁转为躁狂常见于抗抑郁治疗后.应用兴奋剂,镇静催眠药的撤药,跨时区旅行以及季节性更替也可能诱发躁狂.

尽管任何人格类型均能发生抑郁症,但有情感恶劣与环性心境性格的人更为多发.单相抑郁更易发生在内向,有焦虑倾向的人身上.这些人往往缺乏必要的社交技能以适应大量生活压力,难于从抑郁发作中恢复.双相障碍的人较外向,追逐名利；他们常以行动来对抗抑郁.

女性性别作为抑郁的一个危险因素,一般总归因于假定女性有较强依附性,被动性及在男性主宰的社会中对把握自己命运的无助感.但是,生物学上的易患因素也有关系.女性有两

个X染色体,如果双相型的显性X连锁遗传属实,这就很重要.与男性相比,女性的单胺氧化酶浓度(此酶可降解与心境显著相关的神经递质)较高.女性的甲状腺功能较不稳定.女性可能口服含黄体酮的避孕药,而黄体酮据信会导致抑郁,还会经历经前和产后的内分泌改变.抑郁的女性更易表现内向,沉静或抑制的人格,呈现单相模式,而抑郁的男性则主要表现为外倾个性,行动导向型人格,呈现双相模式.

不能治愈的癌肿

一种公众的错误概念是认为一些肿瘤是不治之症.尽管癌肿是不能治愈的,然而患者仍可治疗.在治疗上较多是运用外科疗法,放射疗法或化疗,然而还应包含对患者精心照料.对上述治疗方法无效的癌肿患者,再使用一种无效的化疗药物去\"敷衍\实属无聊.对如此患者(和所有癌肿患者)恰当的治疗应包括营养支持,有效的疼痛处理,相关的姑息性治疗以及社会和心理的支持.应让患者认识到尽管目前尚无特殊和有效的疗法,但对以上治疗措施临床治疗组并未放弃.若要患者参加严格对照试验应与其一起商讨.临终关怀医院或其他临终关怀方案也是癌肿治疗的一个重要组成部分.有关不能治愈疾病问题可参见第294节.

概述

在病人临终过程中,帮助他和他的家属得到安宁比之于坚持医疗常规或去纠正无症状表现的生理异常来要重要得多.然而,令人痛苦的症状应尽可能有效地预防或减轻.同样重要的是预防各种因素造成的全身难受的感觉.这些因素(例如疼痛；身体方面的损害；心理障碍；社会,家庭,经济和精神方面的忧虑)汇合在一起会破坏生活的质量.

人们在考虑哪些是重要的事情时态度是不同的,尤其是面临死亡时.有些人设法给生命划上圆满的句号：他们和亲友外出共渡时光以表达对他们的爱；他们要完成生命中的重要计

划；他们不再过无所事事的生活.另一些人无法接受即将来临的死亡,想避免这一结局.对某些人来说,生命必须延续,即使是以疼痛,明显的精神错乱和严重的呼吸抑制为代价.而另一些人认为对生活质量的关注应超越一切：他们宁愿活得舒适一点而不愿忍受长期的不能活动和与疾病作斗争的生活.

在制订医疗方案时,应首先考虑病人的意愿.一个害怕痴呆更甚于死亡的病人应该和一个不管生活质量如何都想苟延残喘的病人在治疗上有所不同.同样重要的是了解当地有关生活意愿的法律和规定,委托的持久效力和复苏及住院的步骤,以保证病人对医护方面的要求在他们不能直接表达时也能得到遵循.

对于临终病人进行支持性医护可能是唯一现实的目标.控制住折磨人的症状可使病人及其家属避免不必要的痛苦和共享宝贵的时光.然而,把一个病人的医护措施说成已从治愈性变为支持性,或是从治疗变为姑息,是对决策过程过分地简单化了.

有时,积极治疗还是适当的.一位临终的病人可以从治愈性,康复性或预防性治疗的尝试中得益,就像一位将死的人可从症状控制和心理咨询中得益一样.

肿瘤免疫学 概述

感染HIV患者常发生进行性全血细胞减少(贫血,血小板减少,白细胞减少).其病理生理机制是由多种因素参与,诸如HIV直接作用于造血祖细胞；骨髓微环境的改变和外周血细胞免疫功能的损害.这些病变的严重程度与叠加在艾滋病基础上的感染或恶性疾病以及抗病毒,抗生素和抗肿瘤治疗所致的骨髓抑制有关.

艾滋病与恶性疾病发病率的增高直接相关.在HIV感染者中,卡波西肉瘤,非霍奇金淋巴瘤和宫颈癌是艾滋病限定的病变.其他伴随艾滋病的癌肿包括霍奇金病和睾丸癌,肛门癌,黑色素瘤,非黑色素瘤性皮肤癌,肺癌和原发性中枢神经系淋巴瘤.横纹肌肉瘤作为感染HIV儿童患者的一种罕见的并发症已见报告.

骨髓检查

感染HIV患者骨髓检查的指征包括评估全血细胞减少；恶性疾病的分期；和进行培养以检查隐匿性感染,通过骨髓检查可检测鸟胞内分枝杆菌,结核分枝杆菌,隐球菌,组织胞浆菌,毒浆虫,细胞巨病毒,人微小病毒B19,卡氏肺囊虫和利什曼原虫.

艾滋病的骨髓形态学是非特异性,尽管外周全血细胞减少,但大多数患者骨髓细胞增生正常或增生活跃.常见浆细胞轻度到中度增多,淋巴系细胞聚集,组织细胞增多和造血细胞异常增生.铁贮备正常或增多(如存在铁再利用障碍).

40%住院艾滋病患者抗球蛋白的直接试验阳性,表明IgG或补体存在于受累的红细胞表面,但试验结果与临床溶血往往无关.

感染HIV患者在无出血情况下,可存在狼疮抗凝物质和活化部分凝血活酶时间延长.这些异常对原有出血倾向(血小板减少,血小板功能异常,低凝血酶血症)的患者有较重要的临床意义.此凝血缺陷也可发生血栓形成.

贫 血

约25%无症状的HIV感染者可发生铁再利用性贫血(参见第127节).在临床艾滋病发作时,所有患者均有贫血.

在艾滋病的病程中发生的多种感染常被认为是进行性贫血的原因,然而有两种是特别重要的,如人微小病毒B19慢性感染(在HIV感染已损伤红系造血情况下,其可进一步抑制造血细胞)；和鸟胞内分枝杆菌感染,也可引起贫血.通过骨髓的检查和培养常可确诊,抗逆转录病毒疗法也可能是引起进行性贫血的原因之一.

治疗

应去除和治疗贫血的主要病因(如感染,炎症,癌肿).对任何症状性贫血患者,输红细胞可获得缓解.AZT治疗后需输血的病人和内生性红细胞生成素水平≤500mU/ml的病人,使用红细胞生成素治疗可减少对输血需求,并可增高血红蛋白水平.抗癌疗法所致贫血也可使用红细胞生成素治疗.微小病毒所致的贫血使用静注免疫球蛋白制剂可得改善.鸟胞内分枝杆菌所致贫血需治疗感染.

血小板减少

在HIV感染的无症状期免疫性血小板减少症的发生率几乎与贫血相等.患者有轻度的粘

膜出血(鼻出血,牙龈出血)或碰撞后易出现淤斑.临床表现比其血小板减少预期的症状要轻.已知有多种免疫机制参与发病过程,诸如免疫复合体病；血小板糖蛋白抗体和巨核细胞膜的相互作用.与特发性血小板减少性紫癜不同(参见第133节),这些患者罕见严重性出血,常可自发性缓解,并对抗逆转录病毒疗法常有效.

治疗

在临床严重出血或为介入性外科疗法作准备时,静脉输入大剂量丙球蛋白可升高血小板数.皮质激素治疗的疗效持续时间,较特发性血小板减少性紫癜要短暂得多,并且可能会增加

免疫抑制作用.脾切除是安全和相对有效的,对反复发作有症状的血小板减少患者可进行脾切除手术,然而应谨慎选择.

其他有效的疗法包括反复给予静脉注射丙球蛋白,抗Rh0 (D)IgG,长春新碱,达那唑和干扰素.

白细胞减少

在艾滋病患者病程中常见中性粒细胞减少.尽管患者无效造血和骨髓有核细胞增生低下是引起的原因,然而严重的中性粒细胞减少(绝对数＜1000/μl)常是由于抗逆转录病毒,抗病毒和抗真菌疗法所引起的.使用造血生长因子---粒细胞集落刺激因子(增加中性粒细胞)和粒-单细胞集落刺激因子(增加中性粒细胞,嗜酸性细胞和单核细胞)可治疗这些药物所致的粒细胞减少的副反应.在生长因子使用期间可维持疗效.

HIV可引起特征性CD4+ 淋巴细胞减少,CD4+ 细胞数量可作为一种反映HIV病情的标志,最近证明运用多药疗法提高了CD4+ 数量,该研究结果进一步提示CD4+ 测定可作为预后评估的标志(参见第135节).

抗逆转录病毒药物

在晚期患者(CD4+ 细胞数200/μl),由于使用抗逆转录病毒药物治疗HIV感染,较常出现多种血液系毒副反应.核苷拮抗剂AZT可引起红系前体细胞生成的代谢障碍并使平均红细胞体积增大.AZT,Stavudine,Zalcitabine和didano-sine与贫血和中性粒细胞减少有关.在初治的艾滋病患者,使用Stavudine治疗时,全血细胞减少的发生率较AZT要低些.血小板减少的发生率非常低.使用抗逆转录病毒药物治疗后,HIV感染患者伴发的血小板减少可获改善.

蛋白酶抑制剂(indinavir,saquinavir,nelfinavir,ritonavir)可能与全血细胞减少,淋巴瘤,脾脏功能紊乱以及淋巴细胞减少有关,不过在晚期患者较为常见.在运用核苷拮抗剂时,这些蛋白酶抑制剂并无明显地加重血液系统毒副反应.

非核苷性逆转录酶抑制剂delavirdine可能与全血细胞减少,嗜酸性细胞增多,瘀斑,脾脏功能紊乱和部分凝血活酶时间延长有关.在合并AZT用药时,常伴随中性粒细胞减少症的减少.Nevirapine较常引起粒细胞减少,贫血,而血小板减少则最不易发生.

卡波西肉瘤

(参见第126节)

卡波西肉瘤(KS)是艾滋病患者最常见的恶性肿瘤.在欧美90%以上KS发生在有同性或异性关系的男性艾滋病患者.流行病学调查及其他研究的结果提示另一种因子可能通过性接触传播而引起卡波西肉瘤.在艾滋病伴发卡波西肉瘤患者中发现一种疱疹病毒样DNA序列,称之为KS疱疹病毒或人疱疹病毒(HHV8).同时在患者的精液和其他体液分泌物中也发现这种序列,这些发现可支持前述假说.在经典的卡波西肉瘤和非洲地方流行性的卡波西肉瘤中也发现了HHV8DNA序列.在发生卡波西肉瘤以前若干年该病毒已可检出.在HIV相关的淋巴瘤(除体腔淋巴瘤以外)已确定了HHV8基因组.

发病机制

卡波西肉瘤细胞可能起源于由间质前体细胞衍化而来的血管或发育异常的内皮细胞.这些细胞可能接触一种感染因子而发生转化.在体外培养中,HIV-1反向激活基因(TAT)及其产物tat蛋白可刺激卡波西肉瘤细胞生长.这可能改变了细胞受体并导致制瘤素

-M(oncostatin-M)和IL-6受体表达.卡波西肉瘤细胞产生IL-6,这一过程使IL-6作为一种自分泌因子维持细胞的生长,并可旁分泌细胞因子,刺激其他间质细胞增殖和诱导血管生长.

症状和体征

卡波西肉瘤常表现为一平坦或高起的紫色或红斑样病损,该病变可增大和出血,并引起严重的不适和功能障碍,特别是发生于口腔,面部,脚底部或外阴部和腹股沟部尤为如此.发生于艾滋病患者的卡波西肉瘤,如同发生于其他疾病时一样,并非一种痼疾.

粘膜皮肤受侵犯可累及局部淋巴结,因而出现淋巴结肿大和巨大的淋巴结肿块.侵犯消化道粘膜可引起出血和上消化道症状,这种病损可通过上消化道内镜检查或活检作出诊断.卡波西肉瘤也可能损害其他器官如肺和肝脏,可导致死亡.

治疗

局部区域疗法.例如向皮损部位注射长春新碱,博莱霉素或干扰素；进行局部放射疗法和冷冻疗法.但疗效不一.

全身疗法.大剂量干扰素有效率为50%,但该疗法受其毒副反应以及患者免疫状态(要求CD4细胞计数≥200/μl)的限制.不少化疗药物单独或联合使用有效率为20%~80%.这些药物包括纺锤体毒性药物---长春花碱和长春新碱,鬼臼霉素,阿霉素,博莱霉素和紫杉酚.最近修改了阿霉素,博莱霉素和长春花碱剂量,有效率显著提高,但相关毒性也显得严重(如脱发,恶心,呕吐,骨髓抑制,肺纤维化,心脏毒性).使用该方案无病生存期可延长,然而总生存期(特别在伴有脏器转移的患者)仅有几个月.

治疗卡波西肉瘤较新的药物有蒽环类---柔红霉素和阿霉素.这些新药提高药代动力学如药物血浆浓度峰值参数,因而可提高疗效和降低毒性.在大组Ⅲ期试验中,表明柔红霉素的疗效和联合用药相似.

实验性药物如白介素-4(IL-4),该制剂可下调IL-6和制瘤素的表达.维甲酸可调节细胞因子表达和诱导细胞分化,并可抑制新生血管生长.

非霍奇金淋巴瘤

(参见第139节)起源于网状内皮系统和淋巴系统的一组异质性肿瘤.

主要的类型为霍奇金病与非霍奇金淋巴瘤.较少见的为蕈样真菌病.

霍奇金病

起源于淋巴网状系统的肿瘤细胞局部或弥散性的恶性增殖,主要累及淋巴结组织和骨髓.

发病率和病因学

在美国每年新诊断病例都有6000~7000.男性与女性的比例为1.4:1.10岁前罕见；两次年龄高峰的分布分别为15~34岁和60岁以后.由于60岁以后大多数病例诊断为非霍奇金淋巴瘤(见下文),因而第二次高峰可能系不确切的病理诊断的人为因素所造成.流行病学研究未发现其有平行的证据.病因不明,但患者似存在遗传易感性和环境相关性(例如伐木工；E-B病毒感染；HIV感染)

病理学

诊断依据是在淋巴结组织或其他部位检查出巨型的双核细胞,Reed-Stern-berg细胞(R-S细胞).细胞浸润是异质性的,包含组织细胞,淋巴细胞,单核细胞,浆细胞和嗜酸细胞.霍奇金病按组织病理学分类可分为4型(表139-1).

R-S细胞常表达CD15+ 和CD30+ 免疫表型.淋巴细胞占优势型可能混入富含T-细胞的B-细胞非霍奇金淋巴瘤；结节硬化型,混合细胞型和淋巴细胞消减型霍奇金病可能混入Ki-1间变的大细胞非霍奇金淋巴瘤.

症状和体征

症状与体征主要与淋巴结受累的部位,数量和范围有关.大多数病人有颈和纵隔淋巴结肿大,而无全身症状.其他临床表现随疾病在网状内皮系统扩散(通常由一个部位到下一个部位)呈现多样性.其进展速度随组织病理学不同亚型有极大的差别.早期可发生剧烈瘙痒；当体内淋巴结(纵隔或腹膜后的)和内脏(肝)或骨髓受侵犯时常发热,盗汗,体重减轻.偶尔出现Pel-Ebstein热型(几天高热后有几天到几周的正常或正常以下体温,有规律地交替出现).有一个无法解释的症状但可为诊断提供早期线索,即饮食含酒精饮料后病变部位立即出现疼痛.

骨受累可产生疼痛并有椎骨成骨细胞病损(\"象牙\"椎骨)；罕见的是溶骨性病变伴有压缩性骨折.偶见由于骨髓受侵犯而使全血细胞减少,一般地见于淋巴细胞消减型.对硬膜外的侵犯压迫脊髓可导致截瘫.Horner综合征和喉麻痹的出现,分别是由于肿大淋巴结压迫颈交感神经和喉返神经所致.神经根受压迫则产生神经痛.颅内,胃和皮肤损害罕见,若出现上述损害则提示HIV伴随霍奇金病.

由于肿块而致的肝内外胆管堵塞可发生黄疸.骨盆或腹股沟淋巴阻塞可引起下肢水肿.气管支气管受压能发生严重的呼吸困难和喘鸣.肺实质的浸润可似肺叶硬化或支气管肺炎,并可引起空洞或肺脓肿.

大多数病人的迟发性的或细胞介导的免疫(T细胞功能)反应存在慢性进行性缺陷.因而在疾病晚期可引起常见细菌,非常见真菌,病毒和原虫的感染(参见第151节).体液免疫(抗体的产生)或B细胞功能在疾病的晚期亦受到抑制.并见恶液质.病人常死于脓毒血症.

实验室检查

可能有轻度到中度的中性粒细胞增多.疾病早期可发生淋巴细胞减少,到晚期更为显著.约20%病人有嗜酸细胞增多症,并可见血小板增多.贫血常为低色素和小细胞性的,通常发生于疾病晚期.本病晚期的贫血,与铁的再利用的缺陷有关,其特点是低血清铁,铁结合力低但骨髓中铁增加.可能出现脾功能亢进,主要见于脾脏明显肿大的病人.血清碱性磷酸酶增高通常表明骨髓或肝脏受累,或二者同时受累.白细胞碱性磷酸酶,血清结合珠蛋白,血沉,血清铜以及其他急性期反应物的增加表明病情在进展中.

约10%HIV感染患者可发生非霍奇金淋巴瘤；该发生率较非HIV感染患者高60倍.感染期长的艾滋病患者有较大的危险性.

多数非霍奇金淋巴瘤是组织学高度恶性进展性β细胞淋巴瘤包括免疫母细胞性淋巴瘤和弥漫型小无裂(伯基特或非伯基特)淋巴瘤.与HIV感染有关的非霍奇金淋巴瘤在诊断时病

变常弥散,可累及到结外组织如骨髓和消化道以及与HIV感染无关的霍奇金淋巴瘤侵犯的部位如中枢神经系统和体腔(胸膜腔,心包和腹腔).

发病机制

与HIV感染有关的非霍奇金淋巴瘤的发病机制,可因疾病的组织学亚型或所侵犯的部位而异.例如引起B细胞克隆扩增的EB病毒,可从大多数伯基特样淋巴瘤和几乎所有的HIV感染相关的中枢神经系统淋巴瘤中检出,但在其他免疫母细胞性淋巴瘤很少发现.同样C-myc癌基因重排和p53抑癌基因突变,在弥漫性小无裂淋巴瘤是典型的表现,然而在免疫母细胞淋巴瘤却是少见的.

症状,体征和诊断

伴发非霍奇金淋巴瘤的艾滋病患者常出现一个或几个淋巴结快速肿大或在结外部位迅速形成肿块或出现全身症状(B)如体重减轻(超过10%体重),盗汗或发热.外周血出现异常淋巴细胞或意外的全血细胞减少提示骨髓受到侵犯,通过活检可作出诊断.在胸,腹部和其他部位受累时,进行CT检查对确定病期和病变范围以及制定治疗计划是有重要的意义.由于侵犯中枢神经系统的发生率高,在诊断时脑脊液检查应列为基本检查项目.

预后和治疗预后

差的有关因素包括功能状态差,骨髓受侵犯,有条件感染史以及高度恶性组织亚型.

对进展型非霍奇金淋巴瘤应选用全身性多药化疗,联合使用抗逆转录病毒药物,预防性抗生素和造血生长因子进行治疗.晚期艾滋病患者难以耐受化疗,因化疗可引起极度骨髓抑制.对这些患者可使用修改剂量的方案.条件感染病史常可判定对治疗的耐受性.合并抗逆转

录病毒,抗生素和抗真菌联合疗法可降低耐受性,然而以往并无明显的条件感染病史的非霍奇金淋巴瘤伴发于艾滋病患者,在使用强烈的联合化疗和支持疗法后可能获得痊愈.

对巨大的淋巴瘤或为控制由肿瘤所引起的诸如疼痛和出血等症状,使用附加放射治疗是有效的.

原发性中枢神经系统淋巴瘤

约20%HIV相关的淋巴瘤是原发性中枢神经系统淋巴瘤.在非HIV感染患者,中枢神经系统的结外侵犯并不多见,发生率仅为1%~2%.艾滋病患者的淋巴瘤在组织学上是中度或高度恶性的B细胞性淋巴瘤.

患者常诉头痛,神经系统障碍(如颅神经麻痹)或者精神状态改变.本病应与脑部其他占位性病变如弓形虫病相鉴别.在脑室周围的淋巴瘤一般可见数量不多的大病损,而弓形虫病常见的是多发性较小的病损.活检可确定诊断.若患者弓形虫抗体滴度阴性,且该病损对抗弓形虫治疗持续无效,应作活检.

治疗中枢神经系统淋巴瘤可给予大剂量皮质类固醇,以迅速减轻继发于脑水肿的症状,同时进行放射疗法.虽然上述疗法可使病灶在X片上完全消失,但预后很差(生存期＜6个月).血脑屏障阻止许多化疗药物进入中枢神经系统,因而降低了联合化疗的疗效.

霍奇金病

(参见第139节)起源于网状内皮系统和淋巴系统的一组异质性肿瘤.

主要的类型为霍奇金病与非霍奇金淋巴瘤.较少见的为蕈样真菌病.

霍奇金病

起源于淋巴网状系统的肿瘤细胞局部或弥散性的恶性增殖,主要累及淋巴结组织和骨髓.

发病率和病因学

在美国每年新诊断病例都有6000~7000.男性与女性的比例为1.4:1.10岁前罕见；两次年龄高峰的分布分别为15~34岁和60岁以后.由于60岁以后大多数病例诊断为非霍奇金淋巴瘤(见下文),因而第二次高峰可能系不确切的病理诊断的人为因素所造成.流行病学研究未发现其有平行的证据.病因不明,但患者似存在遗传易感性和环境相关性(例如伐木工；E-B病毒感染；HIV感染)

病理学

诊断依据是在淋巴结组织或其他部位检查出巨型的双核细胞,Reed-Stern-berg细胞(R-S细胞).细胞浸润是异质性的,包含组织细胞,淋巴细胞,单核细胞,浆细胞和嗜酸细胞.霍奇金病按组织病理学分类可分为4型(表139-1).

R-S细胞常表达CD15+ 和CD30+ 免疫表型.淋巴细胞占优势型可能混入富含T-细胞的B-细胞非霍奇金淋巴瘤；结节硬化型,混合细胞型和淋巴细胞消减型霍奇金病可能混入Ki-1间变的大细胞非霍奇金淋巴瘤.

症状和体征

症状与体征主要与淋巴结受累的部位,数量和范围有关.大多数病人有颈和纵隔淋巴结肿大,而无全身症状.其他临床表现随疾病在网状内皮系统扩散(通常由一个部位到下一个部位)呈现多样性.其进展速度随组织病理学不同亚型有极大的差别.早期可发生剧烈瘙痒；当体内淋巴结(纵隔或腹膜后的)和内脏(肝)或骨髓受侵犯时常发热,盗汗,体重减轻.偶尔出现Pel-Ebstein热型(几天高热后有几天到几周的正常或正常以下体温,有规律地交替出现).有一个无法解释的症状但可为诊断提供早期线索,即饮食含酒精饮料后病变部位立即出现疼痛.

骨受累可产生疼痛并有椎骨成骨细胞病损(\"象牙\"椎骨)；罕见的是溶骨性病变伴有压缩性骨折.偶见由于骨髓受侵犯而使全血细胞减少,一般地见于淋巴细胞消减型.对硬膜外的侵犯压迫脊髓可导致截瘫.Horner综合征和喉麻痹的出现,分别是由于肿大淋巴结压迫颈交感神经和喉返神经所致.神经根受压迫则产生神经痛.颅内,胃和皮肤损害罕见,若出现上述损害则提示HIV伴随霍奇金病.

由于肿块而致的肝内外胆管堵塞可发生黄疸.骨盆或腹股沟淋巴阻塞可引起下肢水肿.气管支气管受压能发生严重的呼吸困难和喘鸣.肺实质的浸润可似肺叶硬化或支气管肺炎,并可引起空洞或肺脓肿.

大多数病人的迟发性的或细胞介导的免疫(T细胞功能)反应存在慢性进行性缺陷.因而在疾病晚期可引起常见细菌,非常见真菌,病毒和原虫的感染(参见第151节).体液免疫(抗体的产生)或B细胞功能在疾病的晚期亦受到抑制.并见恶液质.病人常死于脓毒血症.

实验室检查

可能有轻度到中度的中性粒细胞增多.疾病早期可发生淋巴细胞减少,到晚期更为显著.约20%病人有嗜酸细胞增多症,并可见血小板增多.贫血常为低色素和小细胞性的,通常发生

于疾病晚期.本病晚期的贫血,与铁的再利用的缺陷有关,其特点是低血清铁,铁结合力低但骨髓中铁增加.可能出现脾功能亢进,主要见于脾脏明显肿大的病人.血清碱性磷酸酶增高通常表明骨髓或肝脏受累,或二者同时受累.白细胞碱性磷酸酶,血清结合珠蛋白,血沉,血清铜以及其他急性期反应物的增加表明病情在进展中.

宫 颈 癌

(参见第241节) 内 膜 癌

在美国,内膜癌是最常见的妇科恶性病,是处于乳房,直肠,肺癌后的第四位最常见的妇女恶性病.1996年诊断为内膜癌的新病例约有3000例.内膜癌主要影响绝经后妇女,其发病高峰在50~60岁之间；＜5%的病例发生于＜40岁的妇女中.

病因学和病理学

内膜癌在工业化国家更为常见,在这些国家饮食中脂肪摄入较高.最显著的危险因素是肥胖,其危险性增加3倍.内膜癌更常见于造成无对抗性雌激素状态的妇女(血液中有高水平的雌激素,而无或仅有低水平的孕酮),例如无对抗性的雌激素替代治疗,肥胖,多囊卵巢综合征,未产妇,绝经期过晚,产生雌激素的肿瘤,无排卵,或少排卵者.有盆腔放射治疗史的妇女,或本人或家族有乳房或卵巢癌病史者,危险性增加.一个低百分比的病例可能为遗传.

内膜过度增生往往先于内膜癌,并按照细胞异型性的程度而分类.治疗包括孕激素或外科手术,这依赖于病损的复杂性与病人的意愿是否要避免子宫切除术而定.

内膜癌可从子宫腔表面扩展到子宫颈管,通过肌层至浆膜层,再进入腹腔；通过输卵管腔而至卵巢,阔韧带及腹膜面；通过血流而至远处转移；或通过淋巴管.肿瘤的级别越高(越未分化)则越易浸润深肌层,盆腔或主动脉旁淋巴结的转移,或子宫外扩散.

腺癌占内膜癌病例＞80%.肉瘤约占所有子宫恶性病包括混合型中胚层肿瘤,平滑肌肉瘤及内膜基质肉瘤的5%.肉瘤倾向于更有侵袭性及更易产生局部的区域性及远处的转移,并且预后极差.

症状,体征和诊断

90%以上内膜癌的病人有异常子宫出血(如绝经后出血,绝经前反复的子宫出血).绝经后出血的妇女约1/3有内膜癌.绝经后妇女中,在出血前数周或数月可能有阴道排泄物.

如果绝经后妇女中巴氏涂片显示有内膜细胞,或任何年龄妇女中,巴氏涂片中有非典型的内膜细胞,则有指征作进一步的检查.然而一张巴氏涂片并不能准确地发觉内膜恶性病.

从内膜取得组织样本,往往在医生的门诊室内施行,是肯定的诊断方法.此方法与在手术室内施行宫腔镜而作分段性子宫扩刮术比较,其准确率＞90%,后者是当门诊病人的样本不能作出诊断时采用.经阴道超声检查也可能有用.

一旦内膜癌的组织学诊断成立,治疗前的检查包括血清化学检查,肝功能试验,全血计数,胸部X片及心电图.另外的内腔镜检查与放射学检查并不需要.如怀疑有子宫外或有转移性疾病,则盆腔及腹部CT可能有帮助.

分期,预后和治疗

分期基于肿瘤的组织分化(级)与外科手术时所见,包括浸润的深度,宫颈的卷入(腺体卷入对基质浸润),及子宫外转移,如转移到附件,淋巴结与腹膜腔(表241-1).作一较大的切口,以允许取得腹腔液作细胞学检查及探查腹腔与盆腔,作活检或切除子宫外的可疑病损.在高危情况下,盆腔与主动脉旁淋巴结应取样本,如有可疑则切除.如怀疑宫颈卷入则有指征作根治性子宫切除术,包括盆腔及主动脉旁淋巴结的切除.

预后则受肿瘤的组织外貌,级别,病人年龄(年老者预后较差)及转移扩散所影响.治疗后病人≥5年的无癌状态,总的占63%.根据报道,Ⅰ期病人,5年生存率为70%~95%,Ⅲ期或Ⅳ期病人,5年生存率为10%~60%.

Ⅰ期1级内膜癌而无深部肌肉的浸润往往是局限性的；淋巴结转移的可能率＜2%.外科手术往往可限于全子宫切除术,双侧输卵管-卵巢切除术及腹膜的细胞学检查.对2级与3级,及1级而有深部肌层浸润者,可加作盆腔及主动脉旁淋巴结切除术.

肿瘤限于子宫内膜的病人很少有复发.准确的外科分期使50%~75%的Ⅰ期病人放弃了术后的放射治疗.盆腔外的癌肿,按照其部位与范围,则治以扩大范围的放射,全身性化疗或激素疗法.大多数Ⅳ期病人,最好用全身性化疗.

孕激素疗法,用于晚期或复发的疾病,导致30%~40%的病人有退行性变.孕激素能诱导肺部,阴道与纵隔转移处的退变.如果反应良好,则治疗无限止地继续下去.缓解期有不同,但可持续2~3年.

几种细胞毒性药物(特别是阿霉素与顺铂可积极地对抗转移性与复发性内膜癌.月治疗方案联合阿霉素60mg/m2 与顺铂75mg/m2 静注其总有效率≥50%.泰素(paclitaxel)显示有对抗此病的活性.

HIV感染的妇女当其CD4细胞数减少和免疫功能减低时,宫颈上皮内肿瘤发生率增高.在巴氏法涂片上,发现60%HIV感染的妇女存在明显的宫颈发育不良,因而在这些妇女检查中,应强调进行细胞学筛选和窥阴镜检查的重要性.在HIV感染患者,人类乳头状瘤病毒(HPV)相关癌肿的发病机制可能与来自HPV亚型16和18的癌蛋白E6 和E7 作用于p53和RB抑癌基因有关.此外,在HPV和HIV之间可能存在一种相互协同的作用,通过反激活因子E2 和TAT基因去增加基因表达.

HIV阳性妇女的宫颈癌病变比HIV阴性妇女的要广泛得多并较难以治愈.在经标准治疗后复发率也高.

尽管霍奇金病并非艾滋病限定的恶性疾病,但霍奇金病较常发生在HIV感染,特别是静脉注入毒品的患者(主要是混合细胞型和淋巴细胞减少型).这种联系可能仅仅是由于这两种疾病的年龄相关发生率所引起.在艾滋病患者所发生的霍奇金病进展较快,同时治疗疗效较差.

淋巴细胞减少型霍奇金病可能与Ki-1间变的(未分化)(anaplastic)淋巴瘤交叠,在这些患者中常可检出单克隆性Epstein-Barr病毒感染.

HIV相关肛门鳞状细胞癌的发病机制可能与宫颈癌的相似.在HIV阳性患者,肛门癌明显增多,这与男子同性性行为和HPV存在有关,并且HPV存在与肛门癌的发生可能比HIV感染的关联更强.这些患者常有肛门发育不良,同时鳞状细胞癌进展十分迅速.肛门癌治疗可行手术切除,放疗和联合化疗(丝裂霉素或顺铂合并5-氟尿嘧啶).