浅析中药注射剂的安全性评价

浅析中药注射剂的安全性评价

朴成玉　贾博宇　严　妍　李松滨　李宝龙　周忠光

【摘要】　为了提高中药注射剂非临床安全性评价的质量,减少临床不良反应的发生,本文明确提出中药注射剂安全性评价应该进行安全性药理学、急毒、长毒、局部刺激、溶血性、过敏性、光毒性、生殖毒性、遗传毒性、致癌、药代毒代等11项实验,并且,指出在今后的工作中应该加强研究的规范化,注重过敏性、溶血性、刺激性试验研究,强调对已上市品种安全性的再评价,重视配伍用药的安全性评价。

【关键词】　中药注射剂　GLP　安全性评价　　中药注射剂临床不良反应的报告数量仅次于抗生素,其高发性和严重性已经让医患毛骨悚然,尤其,近期鱼腥草、刺五加、茵栀黄等多种注射液不良反应事件的频发,使得中药注射剂的安全性问题倍受关注。因此,通过非临床研究,客观、系统地开展中药注射剂的安全性评价工作,已迫在眉睫。基于此,本文以《中药、天然药物注射剂基本技术要求》和《中药、[1-2]天然药物研究指导原则》为依据,结合临床中药注射剂不良反应报告,总结出一套更具科学性、客观性和规范性的中药注射剂非临床安全性评价方法,力图切实规范中药注射剂的新药研发过程,并加强对已上市品种的安全性监控力度。

作者单位:黑龙江中医药大学药物安全性评价中心(哈尔滨)邮　　编　150040　　收稿日期　2009-03-01

1　中药注射剂安全性评价的检测项目1.1　安全性药理学试验　中药注射剂安全性药理学研究通过观察在主要药效剂量下实验动物出现的不良反应,确定中

药注射剂可能关系到人安全性的非期望出现的药物效应,并研究和推测药物不良反应的机制。主要观察中药注射剂对心血管、呼吸及中枢神经系统等维持生命的重要系统的影响。1.2　急性毒性试验　中药注射剂急性毒性试验系指单次或24小时内多次注射给予一定剂量的受试物后,观察在一定时间内出现的毒性反应,考察毒性的强度,初步揭示受试物的可能的毒性作用靶器官,并为进一步的安全性研究提供参考信息的研究方法。急性毒性试验主要通过最大给药量、半数致死量、最大无毒剂量、最大耐受量等指标的测定来评价受试物的安全性。

而右叶肝包膜光整,笔者认为肝包膜改变左叶先于右叶,因此超声检查时,尤其需重点检查左叶肝包膜,对于可疑肝包膜改变者,可改用高频探头探查,可更清晰、准确地显示肝包膜回声情况。3.2　弥漫性肝癌肝实质回声特点　声像图分弥漫结节型和不规则斑块型。其中肝内多发性、弥散性大小不一的小结节声像是弥漫结节型的二维声像图特点,结节有“球状”立体感,以0.5～1cm低回声结节多见。斑块型则肝内可见许多形态各异、边界不清的光斑及低回声斑块杂乱或相间分布,斑块没有球体感,肝内未能探及正常肝组织回声。3.3　弥漫性肝癌CDFI特点　肝内血流信号走行失常,分布紊乱,可探及血管绕行或散在斑点状、短棒状的动、静脉血流信号;结节周边可检出高阻力动脉血流信号。本文重视对患者门脉系统的检查,尤其注意门静脉管腔内有无异常回声及异常回声内是否能检出血流信号。因为对某些不易鉴别的弥漫型肝癌,如寻找到门脉系有癌栓的存在,则诊断较为容易[1]。

要提高弥漫性肝癌的超声诊断率,除需要对其声像图有足够的认识外,还需结合临床充分了解病史进行全面分析和具备一定的诊断经验。对肝包膜凹凸不平、肝内检出弥漫结节或斑块、肝内血流信号走行失常的乙肝患者,应警惕弥漫性肝癌的可能,如伴有门静脉栓塞,则是诊断弥漫性肝癌的重要依据。

参　考　文　献

[1]　周永昌,郭万学.超声医学[M].北京:科学技术出版社,1992:

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形态失常,结节分布稀疏时间中可见较正常的肝组织回声。

CDFI:肝内可探及血管绕行信号及中断信号,较大结节周边可探及高阻力动脉血流信号;2)斑块型:肝实质光点显著增粗,回声杂乱,可见许多大小不一,形态各异,边界不清的光斑及低回声斑块杂乱或相间分布,肝内管道回声显示不清晰,未能探及正常的肝组织回声。CDFI:肝内血流信号走行失常,可见散在性斑点状、短棒状的动、静脉血流信号。2.3　门静脉内径与门静脉栓塞　66.0%患者门静脉主干增宽,最宽达2.7cm,28.6%合并门静脉栓塞,其中门静脉主干栓塞12例,门静脉主干+门静脉矢状部栓塞8例,0.5%患者伴下腔静脉栓子形成。2.4　其他继发病变超声表现　82例患者胆囊均有不同程度的图像改变,主要表现为囊壁粗糙,回声增强,囊壁增厚,伴腹水者胆囊壁呈“双边影”;95.5%患者脾脏肿大,肋间厚度4.4～8.6cm;肋下1.5～3.2cm;52%患者出现腹水,多数为少量和中等量腹水;23%患者肝门淋巴结肿大。3　讨论

弥漫性肝癌是原发性肝癌中较少见的一种超声类型,易与肝硬化及慢性肝炎声像图相混淆,给诊断带来一定的困难。但随着超声检查仪分辨率的提高和诊断技能的日益完善与发展,对弥漫性肝癌声像学变化有了进一步的认识。本文着重探讨82例弥漫性肝癌的声像表现,总结、寻求弥漫性肝癌的声像变化特点。3.1　弥漫性肝癌肝包膜超声特点　82例患者肝包膜均有不同程度改变,包膜凹凸不平多数如波浪状,本文示多数患者肝左叶、右叶包膜均有改变,但少数患者仅左叶肝包膜有改变,

齐齐哈尔医学院学报2009年第30卷第8期・937・

布、代谢、排泄过程中随时间动态变化的研究。

毒代动力学[3]是应用药代动力学原理和方法定量地研究毒性剂量下药物在动物体内吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点,进而探讨药物毒性发生和发展的规律性。

通过药代毒代动力学有效结合,更准确地确定安全范围和解毒标准,指导临床合理用药。2　中药注射剂安全性评价存在的问题及解决方法2.1　注重规范化研究　目前多数中药注射剂非临床安全性研究不规范、监测项目不全面,尤其1985年以前审批并已上市使用的大部分中药注射剂的安全性评价未执行药物非临床研究质量管理规范,其安全性评价结果缺乏科学性和客观性。为加强中药注射剂的安全性评价标准化,必须严格执行《药物非临床研究质量管理规范》,而且必须在已认证通过的GLP实验室进行评价。2.2　注重过敏性、溶血性、刺激性试验研究　中药注射剂临床不良反应中过敏性、溶血性、刺激性反应报告例数较多,但其发生机制复杂、评价方法针对性差、不全面,寻找科学合理客观的评价方法是难点。在今后的工作中应有效结合免疫学、局部病理学、血液学等相关学科,确立标准化的评价方法。2.3　注重对已上市品种安全性的再评价　随着科学技术的发展、研究方法和手段的提高,安全性评价方法体系也不断完善。因此进行新药安全性评价的同时,应注重已上市使用的中药注射剂的安全性再评价,补充和完善其非临床安全性评价内容,指导临床合理用药。2.4　重视配伍用药的安全性评价　中药注射剂临床不良反应死亡病例中,死亡原因绝大多数是中西药并用,产生不明微粒[4]。对于这一现象,目前缺少配伍禁忌资料,没有权威机构进行配伍试验。为填补这一空白,我们应该根据临床用药习惯及配伍规律,选择可能配伍使用的中药注射剂药物组合进行安全性评价,查找配伍禁忌,正确指导临床用药。3　中药注射剂非临床安全性评价的意义

中药注射剂的非临床安全性评价,通过药理毒理学研究,综合评价中药注射剂的安全性,为临床试验及临床用药奠定客观理论依据,其重要意义为:1)提示临床应用时可能出现的毒性反应的性质、程度及主要毒性靶器官;2)预测临床应用的安全剂量或浓度、安全范围及可逆性;3)提供临床试验重点监测指标;4)提供解毒或解救措施;5)补充和完善药品说明书,最终指导临床合理用药减少或消除不良反应的发生。

全体医药工作者应共同努力,提高中药注射剂质量标准,提高安全性评价水平,预测不良反应发生机制及毒性靶器官,指导临床合理用药,降低不良反应程度,减少或消除临床不良反应,减轻疾病给人类带来的痛苦。

参　考　文　献

[1]　国家食品药品监督管理局.中药、天然药物注射剂技术要求

[M].国食药监注[2007]743号

[2]　国家食品药品监督管理局.药物研究技术指导原则[M].北京:

1.3　长期毒性试验　中药注射剂长期毒性试验主要观察实

验动物长期重复接受一定剂量中药注射剂后出现的毒性特

征,通过体重、摄食量、毛色等一般状态的变化及病理组织学、血液学、血液生化学、尿液分析等多种指标的研究,综合评价长期服用药物防治疾病可能出现的不良反应。通过长期毒性试验研究:1)预测受试物可能引起的临床不良反应的性质、程度、量效和时效关系、可逆性;2)推测临床毒性靶器官或靶组织;3)预测临床起效剂量和重复用药的安全剂量范围;4)提示临床试验中需重点监测的指标;5)提供临床解毒或解救措施。1.4　刺激性试验　中药注射剂刺激性试验是中药注射剂安全性评价的重要研究内容,其不良反应因特殊的给药方式而产生。刺激性试验通过观察局部注射给予一定剂量的受试物后产生的给药局部或全身毒性反应,预测可能发生的临床不良反应,提供临床解毒或解救措施,其毒性表现有局部疼痛、局部炎症反应等。1.5　溶血性试验　注射给予一定剂量的中药注射剂后,受试物可通过免疫反应产生抗体而引起溶血,或直接改变血液稳态而产生溶血和红细胞凝聚。溶血性试验是观察受试物是否引起溶血和红细胞凝聚等反应的安全性评价方法。中药注射剂溶血性试验通过体内外溶血性试验研究,预测因溶血可能发生的血尿、巩膜黄染、溶血性贫血等临床不良反应,并提供临床解毒或解救措施。1.6　过敏反应试验　中药注射剂过敏性试验针对过敏反应的不同机理及不同环节,按不同研究方法,以一定浓度,一定速度注射一定剂量的受试物后,观察实验动物产生的局部或全身过敏反应,预测可能发生的临床不良反应,提供临床解毒或解救措施。

中药注射剂在临床应用中发生不良反应的类型较多,过敏性不良反应所占比例较大,中毒程度也较重,因此应重点研究过敏性试验,对Ⅰ～Ⅳ型过敏反应全面考察,科学评价其安全性。1.7　光毒性试验　中药注射剂光毒性试验主要观察给予一定剂量的中药注射剂后,受试物在皮肤吸收和分布,遇光吸收光能产生的局部或全身毒性反应。通过此试验,可预测皮肤有吸收并遇光发生变化的药物可能发生的临床不良反应,且可提供临床解毒或解救措施。1.8　遗传毒性试验　中药注射剂遗传毒性试验通过研究中药注射剂对实验动物细胞遗传物质的损伤及遗传学改变,预测药物可能发生的遗传毒性不良反应,阐明机制,寻找临床解毒或解救措施。具体试验研究中将体内外实验、原核细胞与真核细胞、不同实验终点有机结合,综合评价受试物潜在的遗传毒性。1.9　生殖毒性试验　中药注射剂通过观察受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响,预测其可能产生的对亲代生殖机能及子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响,限定临床研究受试者范围、降低临床研究和临床用药的不良反应。1.10　致癌试验　致癌试验主要考察中药注射剂是否具有细胞毒作用或者对某些脏器组织生长是否有异常促进作用,从而预测其可能发生的临床不良反应。1.11　动物药代动力学及毒代动力学试验　药代动力学[3]是从药效学的角度,在药效剂量内所进行的药物在体内吸收、分

中国医药科技出版社

[3]　袁伯俊,廖明阳,李波.药物毒理学实验方法与技术[M].北京:

化学工业出版社,2007:403

[4]　李连达,李贻奎,张金艳.中药注射剂安全性研究的关键问题

[J].河南中医,2008,28(1):1-2