趋化因子CXCL10及其受体CXCR3与Graves病

天津医科大学学报

JOURNALOFTIANJINMEDICALUNIVERSITY

V01．16，No．4Dec．2010

693

趋化因子

CXCLIO及

其受体

CXCR3与Graves病

胡天一1综述，刘戈力z审校

(1．天津市医院儿科，天津300042；2．天津医科大学总医院)

[关键词]趋化因子；CXCLl0；CXCR3；Graves病[中图分类号]R581．1

[文献标识码]A

[文章编号]1006—8147(2010)04--0693．．-04

趋化因子及其受体是免疫系统的重要组成部分，它们在自身免疫性疾病的发病过程中起着重要作用。它们诱导不同白细胞亚群的趋化性，也是机体免疫防护功能的终点效应因子111。趋化因子的主要功能是召集白细胞到炎症部位，但是他们在肿瘤生长、

血管发生和器官硬化中也起重要的作用[2-3]。趋化因子的趋化活性可以介导免疫细胞的定向移动和活

单核细胞，在慢性炎症、自身免疫性疾病和肿瘤等多种疾病的病理过程中起重要作用。此外，CXCLl0在过敏性炎症过程中对嗜酸性粒细胞的趋化作用也已

被证实ltit。

2

CXCLIO的受体CXCIb

趋化因子密码信息的传递是由有7个跨膜结构域的特异性细胞表面G蛋白偶联受体介导的，目前人类趋化因子受体由20个不同的受体组成，一般说

来，一种受体不止结合一种趋化因子，一种趋化因子

化，在格雷夫病(Graves病)的形成过程中，趋化因子及其受体参与淋巴细胞在甲状腺组织的浸润、定位及活化，是Graves病发生发展中的一个重要因素。近年来，大量研究证据表明趋化因子10(CXCLl0)及其

受体CXCR3与Graves病的发生、发展有着最为密切

也不止结合一种受体。但是由IFN一1诱导的趋化因

子CXCLl0除外，它只与趋化因子受体CXCR3结

合而发挥作用，CXCR3基因定位于染色体Xpl3，

cDNA全长l

104

的关系，在Graves病的发病过程中起重要作用，现将

近年的研究进展综述如下。

l干扰素(IFN)一Y诱导的CXCLIO

bp，编码348个氨基酸，分子量约

为41kU。CXCR3的氨基酸序列具有典型G蛋白偶

联受体的结构，包含7个跨膜的结构域，有3个N一

糖基化位点。CXCR3在体内由循环中的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞中表达，在T细胞中，主要是

趋化因子是一群低分子量的肽类即分泌型肝素结合蛋白，其结构具有同源性。目前，已经发现50多种趋化因子，它们分子前端有4个保留的半胱氨酸，根据前两个半胱氨酸间是否有其他氨基酸插入被分成CC、CXC、C及CX，C共4个亚族。目前研究较多的是CXC、CC两个亚类。在CXC类趋化因子亚族中，包含14个不同成员，基因编码位于人类染色体4q21．22，少数除外14】。大多数CXC趋化因子成员促进朝向中性粒细胞和淋巴细胞的趋化性，在它们之中，独一无二地保留了对血管再生控制的活性[sl。根据它们分子中第一个半胱氨酸前有无ELR(谷氨酸一亮氨酸一精氨酸序列)构型而分为ELR—CXC趋化因

子和非ELR—CXC趋化因子。CXCLl0属于非ELR—CXC趋化因子。CXCLl0在淋巴细胞、单核／巨噬细胞及成纤维细胞和多种组织上皮细胞中由IFN一^y诱导

Thl辅助细胞表达川，随后研究发现CXCR3不仅由

免疫细胞表达，而且由多脏器病变的实质细胞及炎症细胞如血管内皮细胞、血管外膜细胞、人肝星形细胞、人肾小球系膜细胞、活化的淋巴细胞、巨噬细胞

和树突状细胞等表达。当机体发生炎症、自身免疫疾病或肿瘤时，表达CXCR3的细胞在CXCLl0的趋化下向炎症浸润灶聚集，参与炎症或自身免疫反应。另外，CXCLl0与CXCR3基因编码的一种CXCR3选择性剪接变异体CXCR3B结合后可介导抑制血管

生成，从而抑制多器官肿瘤的生长[81。

3

CXCLlO与Graves病

Graves病

3．1在Graves病CXCLl0产生的部位

人中CXCLIO的产生部位到底是在甲状腺滤泡细胞【91、甲状腺内的淋巴细胞或者是人免疫反应的其

而合成。CXCLl0主要趋化已活化的T淋巴细胞和

作者简介胡天一(1972一)。女，主治医师，硕士，研究泌学；通讯作者：刘戈力，E—mail：liugeli2001@126．corn。

向：儿科内分

它活跃部位陋¨L直有争议。近年一前瞻性病例对照

研究观察了Graves病甲状腺功能亢进(甲亢)病人、

天津医科大学学报第16卷

服用甲巯咪唑(MMI)达到甲状腺功能(甲功)正常的病人以及甲状腺切除术后3d和术后1个月的病人，分别收集他们的血清标本，测定血清CXCLl0

的水平，发现Graves病人甲功亢进时比服用MMI达

到甲功正常时血清CXCLl0的水平升高，更有意义的

是在甲状腺切除术后3d血清CXCLIO的水平减少，

而在甲状腺切除术后1个月与术后3d比较血清CXCLl0的水平没有更进一步的减少旧。另一项研究发现在应用放射性碘治疗的甲亢病人中血清CX—CLl0浓度也减少【131。这两个发现说明在甲状腺切除

术后或131l消融甲状腺组织后去除了甲状腺内的大

部分淋巴细胞或甲状腺细胞导致CXCLl0的分泌减少使血清CXCLl0的水平下降，证实了在Graves病

人中产生CXCLl0的主要部位是甲状腺滤泡细胞及甲状腺内的淋巴细胞【141。

3．2

CXCLl0水平在Graves病中的变化在2002

年首先观察到Graves病人中血清CxcLl0水平比

健康对照组有意义地升高旧，即使在两组之间有大量的重叠数据。血清CXCLl0的浓度与Graves病人

的病程明显相关，在Graves病初期CXCLl0水平高，在Graves病缓解期，CXCLl0在甲状腺和血清中

减少，这种现象与甲状腺内IFN一^y的mRNA表达减

少相平行。甲亢的Graves病人的血清CXCLIO的水

平比甲功正常和甲状腺功能低下(甲低)的Graves

病人有意义地增高。未治疗的甲亢的Graves病人的血清CXCLl0的水平比已用MMI治疗的甲亢的Graves病人有意义地增高。未治疗的甲亢的Graves病人的血清CXCLl0的水平与经过前期MMI治疗复发的甲亢的Graves病人的血清CXCLl0的水平比较无不同。用MMI治疗甲功正常Graves病人和药物治疗处于缓解期的病人血清CXCLl0的水平比较无不同。这个回顾性研究证实了Graves病人的血清

CXCLIO的水平增高，与疾病的甲亢阶段强烈相关，

用MMI治疗甲功恢复后减少【13l。在Graves病人中，血清CXCLl0的水平在50岁以上的人中有意义地

增高，这些人超声波显示甲状腺低回声模式，血流增

加。Domberg【1叼研究在Graves病人中，血清CXCLl0水平与TsH水平、FT3、FT4、TRAb、TPOAb、TGAb的滴度无关。但观察到血清CXCLl0的水平升高主要

在有很强的TRAb阳性的Graves病人中。

更进一步研究发现，血清CXCLl0的高水平与

疾病活动性的标志物有很强的联系，如甲状腺血流。

Corona

117研究Graves病人血清CXCLl0的水平有意

义增加同时伴有甲状腺血流增加，血清CXCLl0的水平与甲状腺动脉最大收缩速度和甲状腺容量相关，表明CXCLl0在甲状腺内血管发生的调节中起

重要作用。在炎症进程中新血管的发生是由血管发

生因子和血管稳定因子之间的平衡来调节的嘲。在

Graves病的甲状腺，新血管的发生极大地归于由甲

状腺滤泡细胞产生的与甲状腺刺激抗体反应的局部血管内皮生长因子的高浓度。CXCLl0结合CXCR3的剪接变异体B后会发挥血管稳定效应，但是此作用容易被极强大的血管发生因子的优势作用所

克服。

3．3在Graves病血清CXCLl0增高的影响因素一

项前瞻性研究论述了高血清CXCLIO水平的根本原因并不是甲亢引起的，而是由自身免疫、炎症进程所决定的这个问题【18】，研究包括Graves病甲亢和毒性弥漫性甲状腺肿大(甲肿)甲亢病人，在Graves甲亢病人诊断时和用MMI治疗3个月后评价，发现Graves病甲亢病人血清CXCLl0的水平经MMI治疗甲功正常以后明显下降。毒性弥漫性甲肿甲亢病人基础血清CXCLl0的水平低于Graves甲亢病人，

毒性弥漫性甲肿甲亢病人用MMI治疗随机甲功正

常后显示一个轻度的循环CXCLl0的水平降低，但无意义。因此认为，在Graves甲亢病人用MMI治疗

后循环CXCLIO浓度的减少不是由甲功恢复正常而

来的，是间接由药物的免疫调节行为所导致的。而且，经过准确的性别和年龄匹配，在健康个体、毒性弥漫性甲肿甲亢病人、甲状腺癌接受左甲状腺素钠

(L-T4)治疗者的血清CXCLl0的水平是相似的，另

外一个关于Graves病的最近的研究也证实了这些结果㈣。综合这些因素表明在Graves病甲亢并不是决定血清CXCLl0的水平升高的本质因素，而是在

干扰素一1诱导下炎症细胞分泌增多引起的。

在Graves病中，由于自身免疫而活化的淋巴细胞能够大量分泌IFN一1等前炎症细胞因子，为CX—CLl0的诱导合成提供了条件。CXCLl0继而趋化T淋巴细胞等炎细胞浸润、增殖，介导抗体特异性的自身免疫反应，影响甲状腺功能或破坏腺体；活化的T淋巴细胞分泌包括IFN一1、TNF一0L和白细胞介素等在内的多种细胞因子，诱导病变甲状腺滤泡细胞表达主要组织相容性复合物(MHC)II一类抗原，使其参与抗原识别，此外能够增强巨噬细胞、树突状细胞递呈自身抗原的能力，以及细胞间黏附分子一l、淋巴细胞功能相关抗原一3在甲状腺滤泡细胞的表达，在抗

第4期胡天一，等．趋化因子CXCLl0及其受体CXCR3与Graves病

695

原识别、细胞增生信号转导、效应细胞与靶细胞相互作用方面起重要作用。研究表明，CXCLl0在甲状腺

组织中的表达受多种前炎症因子的诱导和，IFN一1是最重要的。TNF—Ot和IL—lp对IFN-3t诱导CXCLl0生成具有协同作用，IL一4可上调IFN-．、／和

TNF—Ot对CXCLl0的诱导效应。Kemp等【191研究证实，CXCLl0在体外可经IFN一^y和TNF一仅联合诱导

而表达。在Graves病中，由于T淋巴细胞被活化而

产生大量上述细胞因子，使CXCLl0在病变甲状腺

中显著升高。

3．4

CXCLl0的变化与药物治疗的免疫调节作用

Creseiolilml研究MMI降低人类甲状腺细胞对CXCLl0的分泌。用MMI治疗的甲功正常的随机病人循环CXCLl0的下降，可以归为已知的抗甲状腺药物的免疫调节作用121】。MMI除了降低甲状腺激素产

生的能力，还显示出可以干预一些Graves甲亢典型的免疫异常。MMI免疫抑制效应亮点是在用此药物

治疗期间循环甲状腺抗体的下降，接近30％的Graves病人经一段药物治疗后进入延长缓解期[221。MMI的免疫效应可能是被介导的，至少部分是趋化因子产生的行为，导致腺体内淋巴细胞增殖减少。故血清CXCLl0的水平下降在长程Graves病归于抗甲状腺药物的使用。新诊断的病人和复发甲亢病人有相似的CXCLl0的浓度，在甲亢复发期血清CX—CLl0的水平增加与Thl介导的新的免疫反应成一条线，可以作为一个用药物治疗后复发的指标。

4

CXCLl0与Graves眼病(Go)

有研究表明无论眼病是否出现，血清CXCLl0

的水平在Graves病是相似的1为1。GO不活跃的血清CXCLl0的水平与无GO的病人血清CXCLl0的水平是相似的，但都比健康个体有意义地增高。活跃的GO病人比不活跃的病人血清CXCLl0的水平增高可能或至少部分反应眼眶炎症的出现。CXCLl0在GO最初阶段即当炎症进程是由Thl介导的免疫

反应时起作用，然而在长程GO减少。在活跃的GO，

淋巴细胞增殖出现，表明增加的CXCLl0的产生可能是由眼眶的淋巴细胞维持的，但体外研究发现，在

眼眶的CXCLl0也能由非淋巴细胞产生，例如成纤

维细胞和前脂肪细胞。目前缺乏可靠的参数来评价

GO的活性，进一步的研究是评价是否CXCLl0的测定可以服务于此目标。

5测定CXCLIO的临床意义和展望

CXC亚族趋化因子CXCLl0通过与其受体CX—

CR3结合募集特定淋巴细胞到甲状腺，形成甲状腺

免疫细胞浸润继而介导免疫反应，在Graves病的发

展中具有重要作用。控制此类趋化因子对免疫细胞的趋化作用是降低有害免疫反应和炎症反应的重要策略。在治疗上可以采用抑制趋化因子的合成及活性发挥的方法，研制其相应的单克隆抗体或对趋化因子进行修饰，如利用淋巴细胞表面标记CD261--肽基肽酶IV切除CXCLl0末端的两个氨基酸，可使

其与CXCR3的结合下降，失去ca“信号转导的能力并成为趋化效应的对抗物。同时，研制趋化因子受体拮抗剂和信号转导通路阻断剂也是有效的治疗手

段，但这两方面的研究也只是处于基础研究阶段。另

外，Antonellit23研究发现过氧化物酶增殖体受体激动

剂罗格列酮有抑制CXCLl0分泌的作用。

虽然CXCLl0不仅在Graves病中出现，也可以

在其它内分泌自身免疫性疾病中出现，甚至在非内分泌疾病中也可以出现，但它在Graves病中的作用是非常重要的，CXCLl0可以作为一个新的血清标

记物，测定CXCLl0可以成为Graves病的疾病诊断、评估预后、监测疗效等的有用指标，故测定CXCLl0在治疗Graves病过程中会有着很好的应用前景。

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