[19]中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[21]申请号03129630.0
[51]Int.CI7
A61K 35/78A61K 9/70A61K 47/32A61M 37/00
[43]公开日2005年1月19日[22]申请日2003.07.03[21]申请号03129630.0
[71]申请人上海现代药物制剂工程研究中心
地址200437上海市中山北一路1111号[72]发明人侯惠民 王浩 钱明英
[11]公开号CN 1565523A
[74]专利代理机构中原信达知识产权代理有限责任公
司
代理人罗大忱
权利要求书 2 页 说明书 8 页 附图 1 页
[54]发明名称
一种透皮贴剂及制备方法
[57]摘要
本发明公开了一种透皮贴剂及制备方法，所说的透皮贴剂，由背衬层、治疗有效量的药物溶解或混悬于其中的压敏胶贮库层及防粘层构成，其特征在于，所说的压敏胶为一种热塑性聚合物胶粘剂，其组成包括熔点为50～250℃的热塑性弹性体，所述及的药物优选酮洛芬、妥洛特罗及中药提取物。本发明的压敏胶的最大优点是不含有机溶剂，低公害、涂布速度快，自动化程度高、制品成本低。它兼有热熔和压敏双重特性，在溶融状态下涂布，冷却硬化后施加轻压便能比较容易地被剥离，不污染被粘接表面。贮存时间长，在低于0℃以下的温度下贮存时，对产品性能没有显著的影响，制备和使用简单，可以很方便地在生产和停产之间切换。
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权 利 要 求 书
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1.一种透皮贴剂，由背衬层、治疗有效量的药物溶解或混悬于其中的压敏胶贮库层及防粘层构成，其特征在于，所说的压敏胶为一种热塑性聚合物胶粘剂，其组成包括熔点为50～250℃的热塑性弹性体。 2.根据权利要求1所述的透皮贴剂，其特征在于，所说的热塑性弹性体包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、氢化苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SEBS)中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的透皮贴剂，其特征在于，所说的胶粘剂还包括以1份重量的热塑性弹性体为基准，0.5-2份的增粘剂，0.5-2份的增塑剂，0.01-0.05份的抗氧剂，所说的增粘剂包括萜烯树脂、C5石油树脂、C9石油树脂、松香、松香甘油酯中的一种；所说的增塑剂包括矿物油；所说的抗氧剂包括N，N-二丁基氨基二硫代甲酸锌。 4.根据权利要求3所述的透皮贴剂，其特征在于，在压敏胶贮库层中还含有透皮促进剂，包括月桂醇、丙二醇或氮酮中的一种。 5.根据权利要求4所述的透皮贴剂，其特征在于，其含量以热熔压敏胶总量计为2～30％。
6.根据权利要求5所述的透皮贴剂，其特征在于，所述及的药物包括酮洛芬、妥洛特罗及中药提取物中的一种。
7.根据权利要求1或2所述的透皮贴剂，其特征在于，所述及的药物包括酮洛芬、妥洛特罗及中药提取物的一种。
8.根据权利要求1～7任一项所述的透皮贴剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)配料：将压敏胶加热至其熔点以上10-15℃，将药物、各种
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辅料混悬或熔解其中，混匀；
(2)涂布：在保温条件下将含药压敏胶涂布于防粘层； (3)覆盖：涂布后覆盖上背衬层； (4)冲切：冲切成合适的大小，即得。
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说 明 书
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一种透皮贴剂及制备方法
技术领域
本发明涉及一种透皮贴剂及制备方法，特别涉及透皮贴剂的压敏胶贮库层。 背景技术
透皮贴剂为牢靠在粘贴于皮肤表面，通常在制剂表面涂布一层压敏胶。以往在透皮贴剂的研制与生产中通常使用丙烯酸酯压敏胶或橡胶型压敏胶，这两种压敏胶均需溶解于有机溶媒，生产工艺复杂，设备投入大，且造成严重的环境和人员危害。 发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种骨架型的透皮贴剂，以克服现有技术存在的压敏胶均需溶解于有机溶媒，生产工艺复杂，设备投入大，且造成严重的环境和人员危害的缺陷。 本发明的技术方案：
一种透皮贴剂，由背衬层、治疗有效量的药物溶解或混悬于其中的压敏胶贮库层及防粘层构成，其特征在于，所说的压敏胶为一种热塑性聚合物胶粘剂，其组成包括熔点为50～250℃的热塑性弹性体以及增粘剂、增塑剂、填充剂和抗氧剂等，各组分的含量为现有技术，在一般的工程技术手册，如《压敏胶粘剂》，化学工业出版社，北京，2002年，有详细的描述，一般以1份重量的热塑性弹性体为基准，0.5-2份的增粘剂，0.5-2份的增塑剂，0.01-0.05份的抗氧剂。
所说的热塑性弹性体包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物
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(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、氢化苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SEBS)等中的一种；
所说的增粘剂包括萜烯树脂、C5石油树脂、C9石油树脂、松香、松香甘油酯中的一种；
所说的增塑剂包括矿物油；
所说的抗氧剂包括N，N-二丁基氨基二硫代甲酸锌。
本发明的压敏胶也可采用市售产品，如上海远景胶粘剂公司生产的牌号为远景I的SIS热熔压敏胶、上海远景胶粘剂公司生产的牌号为远景II的SBS热熔压敏胶等。
在压敏胶贮库层中还含有适量的透皮促进剂，包括月桂醇、丙二醇或氮酮等中的一种，其含量以热熔压敏胶总量计为2～30％； 所述及的背衬层为含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布； 所述及的防粘层为表面经硅油防粘处理的聚酯膜，或纸。 所述及的药物优选酮洛芬、妥洛特罗及中药提取物，以热熔压敏胶总量计优选含量为0.5wt％～5％。
本发明的压敏胶的最大优点是不含有机溶剂，低公害、涂布速度快，自动化程度高、制品成本低。它兼有热熔和压敏双重特性，在溶融状态下涂布，冷却硬化后施加轻压便能比较容易地被剥离，不污染被粘接表面。与上述两类压敏胶相比，热熔压敏胶具有如下优点：高生产率，不含溶剂，贮存时间长，在低于0℃以下的温度下贮存时，对产品性能没有显著的影响，制备和使用简单，可以很方便在生产和停产之间切换。
本发明的透皮贴剂的制备方法包括如下步骤：
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(1)配料：将压敏胶加热至其熔点以上10-15℃，将药物、各种辅料混悬或熔解其中，混匀。
(2)涂布：在保温条件下将含药压敏胶涂布于防粘层； (3)覆盖：涂布后覆盖上背衬层； (4)冲切：冲切成合适的大小，即得。 附图说明
图1为酮洛芬贴剂的体外释药曲线。 图2为妥洛特罗贴剂的体外释药曲线。 具体实施方式
实施例1 酮洛芬透皮贴剂及其制备：
酮洛芬为芳基烷酸类消炎镇痛药，具有镇痛、消炎及解热作用，用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎及痛风的治疗，大都为口服制剂。中国药典2000版二部、美国药典USPXXIV版增补及英国药典BP 2000版均收载其口服片剂或胶囊。由于该药对胃肠道的刺激，研究其非胃肠道给药剂型有较大的应用价值，其中以对其透皮给药的研究最多。
酮洛芬透皮给药有以下几个优点：(1)药物作用于患处，局部药物浓度远远高于口服血药浓度(据报导可以高达100倍以上)；(2)透皮给药只有1％～3％的药物至全身，可以减少该药口服时的胃肠道刺激等不良反应；(3)透皮给药由于血药浓度低，与其它药物相互作用的可能性大大下降；(4)透皮给药用药方便，可以延长药物的作用时间。 酮洛芬透皮贴剂的结构为骨架型，由于其熔点为93～96℃，在温
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度高于130℃时药物稳定性下降，故选择熔点为100℃左右的热熔压敏胶。在处方中还有促渗剂及助促渗剂等辅料。 一、处方及制备方法： 处方(以1000片计)
酮洛芬 20g 十二烷基硫酸钠 2g 氮酮 50g 热熔压敏胶 1000g 制备方法：
将酮洛芬及十二烷基硫酸钠溶解于氮酮，选用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物(SIS)热塑性弹性体，按照压敏胶粘剂工程手册提供的配方配制压敏胶，并将压敏胶加热至110℃熔融，加入含药氮酮溶液混匀，涂布于防粘层上，冷却后覆盖上背衬层，冲切成7cm×10cm即得。每片内含酮洛芬20mg。
二、酮洛芬贴剂的体外释药试验
按中国药典2000版二部附录药物释放度试验第三法进行试验，介质为500ml水，温度37℃，转速100rpm。结果见图1，表明药物可以从贴剂中完全释放出。图中，对照品为日本北陆制药公司的酮洛芬贴剂；
三、酮洛芬贴剂的体外透皮试验 1.皮肤的处理：
大鼠离体皮肤：将150克左右的大鼠用乙醚麻醉，仔细剪去背部毛，再用脱毛剂(3％硫化钠)去除剩下的毛，剥离皮肤，除去皮下脂
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肪，生理盐水洗净后于-30℃冷藏备用。
人离体皮肤：术后2小时内的人乳房皮肤在除去皮下脂肪层，生理盐水洗净后-30℃冷藏备用。 2.透皮试验：
采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度37℃，搅拌速度500rpm，透皮面积3cm，接收池体积6ml，接收液为30％乙醇液。将贴片剂粘贴于皮肤角质层，固定于接收池上，分别于0.5、1、2、4、6、8小时取样0.5ml，补充37℃恒温的空白接收液。样品用高压液相色谱进行分析。结果表明，氮酮可以有效地促进酮洛芬透过大鼠皮肤，且促渗效果随氮酮用量从0增至5％而增加，用量继续增加至10％，促渗效果无明显变化。当氮酮用量为5％时，由表1可见，酮洛芬贴片与日本北陆公司生产的Morhus Tape透过离体人体皮肤速率基本一致。 表1.酮洛芬贴片与Morhus Tape透过人离体皮肤的比较(n＝6) 时间(hr) 酮洛芬贴片(ug) Morhus Tape(ug) 0.5 1.1±1.0 1.3±1.0 1 1.2±1.2 1.3±1.0 2 1.7±0.9 1.7±0.9 3 2.8±2.0 2.5±2.3 4 5.1±4.5 4.9±6.2 6 19.5±16.2 18.4±22.5 8 35.3±36.5 36.4±39.3 10 62.9±60.9 63.8±59.0 12 86.0±70.3 85.8±.8 24 265.8±95.3 256.2±87.5 实施例2
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妥洛特罗透皮贴剂及其制备方法：
妥洛特罗，又名妥布特罗、丁氯喘，为选择性β2受体激动剂，对支气管平滑肌具有较强而持久的扩张作用，对心脏的兴奋作用较弱。收载于日本药局方14版。临床使用表明，本品除有明显的平喘作用外，还有一定的止喘、祛痰作用，一般口服后5～10min起效，作用可维持4～6h。主要用于防治支气管哮喘、哮喘性支气管炎等。
妥洛特罗1973年由日本Hokuriku公司合成，熔点～91℃，分子量227.73，口服每日剂量不超过6mg，正适合于透皮给药。研究表明，哮喘最易在凌晨4:00～5:00之间发作，日用一张该贴片，睡前使用，血药浓度在清晨达到高峰，有效地防止了哮喘发作，使得患者的睡眠质量大为提高，受到了极大的欢迎。 一、处方及制备方法
采用骨架型的结构，由3层构成，即：(1)背衬层：药物不能渗透的无纺布PET复合膜；(2)储库层：由药物与热融型压敏胶混合组成；(3)防粘层：硅酮处理的PET膜。透皮制剂与皮肤有效接触面积为10cm。 处方：
妥洛特罗(以C12H18ClNO计) 2g 热熔压敏胶 48g 制成1000片贴片 制备方法：
选用苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)热塑性弹性体，按照压敏胶粘剂工程手册提供的配方配制压敏胶，并将压敏胶加热至110℃熔融，加入妥洛特罗混匀，涂布于防粘层上，冷却后覆盖上背衬层，冲
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切成冲切成3.3cm×3.0cm，即得。每片内含妥洛特罗2mg。 二、妥洛特罗贴剂的体外释药试验
按中国药典2000版二部附录药物释放度试验第三法进行试验，介质为500ml水，温度32℃，转速50rpm。结果见图2，图2中的曲线为重复试验次数，共6次，表明药物可以从贴剂中完全释放出。 三、妥洛特罗贴剂的体外透皮试验 1.皮肤的处理
裸鼠离体皮肤：将两周龄的裸鼠断颈处死，剥离皮肤，仔细除去皮下脂肪，-30℃冷藏备用。使用前先解冻，生理盐水洗净。 人离体皮肤：术后2小时内的人乳房皮肤在除去皮下脂肪层，生理盐水洗净后-30℃冷藏备用。 2.透皮试验
采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度500rpm，透皮面积2.8cm，接收池体积7.5ml，接收液为40％PEG400-生理盐水溶液。将贴片粘贴于皮肤角质层，固定于接收池上，定时取样0.5ml，补充32℃恒温的空白接收液。样品用高压液相色谱进行分析。结果见表2。
表2.不同压敏胶用量对妥洛特罗透过裸鼠皮肤的影响(X±SD，n＝6)
时间(hr)1.02.04.0
2.8cm2累积透过量(ug)3％49.73±8.9992.48±20.84143.74±28.65
5.2％
121.94±18.35229.58±30.96339.86±23.14
进口品37.43±15.8176.75±26.92141.67±41.32
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6.08.010.012.016.020.024.0
319.16±48.57201.06±12.04209.40±44.41220.19±31.71
418.77±22.61446.47±16.31484.91±37.94481.17±44.484.11±27.23453.82±29.47462.84±112.25
238.31±27.70324.88±33.26393.21±44.71451.99±39.92486.80±67.88435.52±21.03475.46±38.53
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