两种药物膀胱灌注治疗间质性膀胱炎的临床疗效观察
蔡江怡;邵绍丰;程斌;谢辉
【摘 要】目的 观察并比较透明质酸钠、碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注治疗膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎(BPS/IC)的临床疗效.方法 将63例BPS/IC患者按随机单盲的原则分成A、B两组,A组32例,B组31例.A组患者予膀胱灌注透明质酸钠40ml;B组予膀胱灌注碱化利多卡因联合肝素治疗,即用5％碳酸氢钠10ml、2％利多卡因10ml、肝素钠2.5万U和0.9％氯化钠15ml的混合液行膀胱灌注.两组均保留40～60min,每周2次,4周后改为每周1次,共16次.观察两组患者用药前及用药开始后4、12周时的O' Leary-Sant平均症状评分(ICPI)、问题评分(ICSI)及生活质量评分(QOL),并记录不良反应.结果 两组患者治疗开始后4周和12周ICPI、ICSI及QOL评分均有明显改善,与治疗前比较均有统计学差异(均P＜0.05).治疗4周后两组的ICPI、ICSI及QOL评分下降分值比较均无统计学差异(均P＞0.05),但治疗12周后A组的ICPI、ICSI及QOL评分下降分值较B组更为明显(均P＜0.05).所有患者治疗过程中均未发生明显不良反应.结论 透明质酸钠及碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注均能改善BPS/IC患者的临床症状,而透明质酸钠疗效更为显著. 【期刊名称】《浙江医学》 【年(卷),期】2015(037)002 【总页数】4页(P124-126,130)
【关键词】膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎;肝素;利多卡因;透明质酸钠 【作 者】蔡江怡;邵绍丰;程斌;谢辉
【作者单位】温州市中西医结合医院泌尿外科;温州市中西医结合医院泌尿外科;温州市中西医结合医院泌尿外科;325000 温州医科大学附属第一医院泌尿外科 【正文语种】中 文
膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎（BPS/IC）是一种以尿频、尿急、膀胱充盈受限、盆腔疼痛为主要表现的慢性非细菌性膀胱炎症。对于许多BPS/IC患者，疼痛和尿频症状严重影响生活质量。但因发病机制尚未明确，BPS/IC缺乏有效的治疗方法，现有的治疗方案临床效果报道不一，且缺乏对照研究[1]。为此，笔者对透明质酸钠和碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注这两种常用的临床治疗方案进行了随机单盲对照研究，现报道如下。
1.1 对象 2010年1月至2013年9月于温州市中西医结合医院泌尿外科就诊的BPS/IC患者共63例。诊断标准参考2006年欧洲间质性膀胱炎研究学会（ESSIC）及美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）制定的诊断标准[2]。纳入标准：（1）来源于膀胱的盆腔疼痛，伴有至少1个其他泌尿系症状，如持续的排尿欲望、尿频、尿急。（2）膀胱镜检查膀胱壁有典型溃疡，或膀胱水扩张后黏膜下小球状、点状出血超过3个象限，且每个象限≥10个出血点。排除标准：（1）清醒状态下，膀胱容量＞350ml；（2）膀胱测压时，以30～100ml/min速度注水150ml后未出现急迫性排尿感；（3）膀胱灌注时出现周期性不自主收缩；（4）病程＜6个月；（5）无夜尿增多；（6）抗生素、胆碱能神经抑制剂或解痉剂、肌松剂有效；（7）清醒时白天排尿＜8次/ 12h；（8）3个月内曾患细菌性膀胱炎；（9）膀胱及下尿路结石；（10）其他化学性膀胱炎或结核性膀胱炎。 入选患者先经门诊尿常规、尿培养、尿脱落细胞学、尿找抗酸杆菌、尿动力学等检查，并行泌尿系B超、CT等检查初步筛查。入院后在腰硬联合麻醉下行膀胱镜下水扩张试验确诊。所有患者治疗前均需停止其他治疗方法2周以上，以免影响本
试验疗效观察效果。
1.2 分组及观察指标 将63例患者按随机、单盲的原则分成A、B两组，A组32例，B组31例。入选患者按随机单盲原则，采用“按不平衡指数最小的分配原则”动态随机分组法。即A、B两组先各取1例患者，按性别、年龄、病程等非实验因素记分，求得不平衡指数，新入选病例按不平衡指数最小的方法分配入组。63例患者均完成研究，无一例失访。
治疗前及治疗开始后4、12周分别对两组患者进行 O’Leary－Sant问卷评估和生活质量评分（QOL）。O’Leary－Sant问卷由IC症状评分（ICSI）和问题评分（ICPI）构成。ICPI是对患者白天尿频、尿急、夜尿、膀胱区不适等症状的困扰程度从低到高进行评分，总分16分。ICSI是对尿频、尿急、夜尿、膀胱区不适的次数从低到高进行评分，总分19分。QOL采用前列腺增生患者生活质量评分表标准，根据排尿症状影响患者生活质量的程度从低到高评分，总分6分。 两组患者的性别、年龄、病程及治疗前的ICPI、ICSI及QOL评分均无统计学差异（均P＞0.05），见表1。
1.3 治疗方法 患者取截石位，常规消毒，置入F14导尿管，排空尿液后行膀胱灌注。A组患者膀胱灌注透明质酸钠40m l，内含透明质酸钠50mg，保留40～60min，每周2次，4周后改为每周1次，共16次；B组患者行碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注治疗，以5%碳酸氢钠10ml、2%利多卡因10ml、肝素钠2.5万U和0.9%氯化钠注射液15m l混合液行膀胱灌注，保留40～60min，每周2次，4周后改为每周1次，共16次。
1.4 疗效评价指标 疗效评定为显效：症状显著缓解或消失，ICPI评分下降＞7分；有效：症状部分缓解，评分下降＞3分；无效：症状无明显缓解，评分下降≤2分甚至增加。治疗有效率=（显效患者数+有效患者数）/患者总数×100%。 1.5 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用成组t
检验，治疗前后的比较采用配对t检验。
2.1 两组患者治疗前后ICPI、ICSI及QOL评分结果比较 见表2。
由表2可见，两组患者治疗开始后4周和12周ICPI、ICSI及QOL评分较治疗前有明显改善，均有统计学差异（均P＜0.01），其中A组ICPI治疗前与治疗4、12周后比较（t=11.56、15.52，均P＜0.01）；ICSI治疗前与治疗后比较
（t=15.91、15.93，均P＜0.01）；QOL治疗前与治疗后比较（t=11.26、13.10，均P＜0.01）。B组ICPI治疗前与治疗4、12周后比较（t=7.19、15.10，均P＜0.01）；ICSI治疗前与治疗后比较（t=15.74、15.42，均P＜0.01）；QOL治疗前与治疗后比较（t=9.93、11.82，均P＜0.01）。
2.2 两组患者治疗前后ICPI、ICSI及QOL评分下降情况比较 见表3。两组患者总疗效比较：A组32例，显著9例，有效20例，治疗有效率90.63%（29/32）；B组31例，显效2例，有效22例，治疗有效率77.42%（24/31）；两组患者治疗有效率比较有统计学差异（P＜0.05）。
由表3可见，治疗4周后A组的ICPI、ICSI及QOL评分下降分值与B组比较均无统计学差异（均P＞0.05），但治疗12周后A组的ICPI、ICSI及QOL评分下降分值较B组更为明显（均P＜0.05）。
2.3 不良反应 两组各有1例患者在膀胱灌注过程中因导尿管置入导致尿道刺痛感，但程度较轻可以耐受。操作完成拔出导尿管后5min左右刺痛感自行缓解，未行特殊处理。其后每次膀胱灌注插入或拔出导尿管时均有类似症状，无需处理可自行缓解。膀胱灌注过程中患者均未发生明显全身不良反应。
BPS/IC的诊断目前采用NIDDK标准，但由于临床表现不典型，误诊及漏诊率较高，其中38.00%男性患者易误诊为慢性前列腺炎[3]，而女性患者常与膀胱过度活动症相混淆。因此在临床上凡是符合IC临床症状，都要首先排除ⅢB型前列腺炎、膀胱过度活动症、尿路感染、膀胱及下尿路结石、膀胱肿瘤、化学性膀胱炎、腺性
膀胱炎、结核性膀胱炎及其他系统症状类似的相关疾病，故本研究中所有入选对象均经过细菌学、病理学、影像学及尿动力学检查以初步排除上述疾病。经门诊初筛后收住入院行膀胱镜下水扩张试验。膀胱内灌注压力为80～100cmH2O，灌注0.9%氯化钠注射液5～8min，排空膀胱观察黏膜下出血点，范围占膀胱面积3/ 4，膀胱面积1/4内至少有10个出血点。膀胱镜检同时可排除黏膜白斑、黏膜溃疡、黏膜肿物、膀胱憩室等病变，随机活检排除膀胱原位癌。钾离子敏感试验（PST）对IC诊断有较高的灵敏度和特异度，已成为IC诊断的重要工具。但由于仍然存在一定的误诊率和漏诊率，所以目前尚不能作为IC的诊断标准，所以本次研究中并未采用PST作为患者纳入的检查。
目前IC的治疗仍然主要以经验性治疗为主。膀胱灌注治疗被公认为IC的一线治疗方式，其理论基础主要为膀胱上皮功能障碍。常用的膀胱灌注药物有透明质酸钠及碱化利多卡因联合肝素。膀胱内灌注治疗使药物直接到达膀胱表面，减少全身不良反应[4]。本研究中B组患者采用碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注治疗，肝素能够有效修复膀胱黏膜层氨基葡聚糖（GAG）的缺损，从而减少患者的疼痛症状。但肝素对GAG层的修复过程往往需要1～2个月，治疗早期患者症状缓解不明显。利多卡因作为局麻药则可以迅速有效地缓解症状。以5%碳酸氢钠碱化利多卡因，可以增加膀胱黏膜对利多卡因的吸收，起到协同增效作用[5]。与之相比，透明质酸钠是近年来较新的治疗药物，其作用原理和肝素相同，作为替代治疗的药物，它弥补了肝素修复过程慢的特点，作用更为快速、直接、持久，无需多种药物配合使用，减少了其他药物对膀胱黏膜局部的刺激作用。本研究结果提示治疗开始4周后两组患者各项指标都有明显改善，且两组间无统计学差异，但12周后两组间比较有了统计学差异，这一现象说明利多卡因虽然弥补了肝素无法快速发挥作用的缺点，但两者联合的疗效仍然不如透明质酸钠。
对于这两种临床上常用的膀胱灌注治疗方法，国内外学者都进行了大量的研究。吕
坚伟等[6]对215例BPS/IC患者进行碱化利多卡因膀胱灌注治疗发现能显著改善IC的临床症状，尤其能改善下腹酸胀、疼痛及夜尿次数。Riedl等[7]对126例患者进行透明质酸钠膀胱灌注治疗，发现53.00%的患者在治疗后症状完全缓解，83.00%部分缓解。本研究结果与文献结果基本一致。但目前绝大部分研究都是针对于某一种药物膀胱灌注治疗疗效的回顾性分析，缺乏药物之间的对照研究。本研究则着重于两种常用膀胱灌注药物临床疗效的比较，但因该病仍属临床上少见疾病，且诊断标准及排除标准较为严苛，本次观察样本不足，很难进行双盲研究。 其他研究报道用于治疗BPS/IC的药物还包括：二甲基亚砜（DMSO）、卡介苗（BCG）、肉毒杆菌毒素A（BTX－A）、辣椒素及其衍生物RDP58等，Rssberger等[8]对28例患者进行DMSO膀胱内灌注治疗，治疗有效。Peters等[9]发现60.00%的患者使用BCG治疗，与安慰剂比较有统计学差异。Smith等[10]使用BTX－A治疗，获得较好疗效。而Rackley等[11]认为使用BTX-A治疗与安慰剂相比无统计学差异。但上述药物的有效性及安全性有待进一步研究证实后方可用于临床。
综上所述，本研究结果表明透明质酸钠及碱化利多卡因联合肝素膀胱灌注均能改善BPS/IC的临床症状，在治疗中均未出现明显不良反应。而且以透明质酸钠疗效更为显著，能较好地控制疼痛及尿频症状。
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