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核苷类似物抗乙型肝炎病毒的治疗
作者：刘士敬
来源：《中国社区医师》2010年第19期
核苷类抗病毒药物的分类
根据抗病毒种类分类
抗逆转录酶病毒药物 地丹诺辛、扎西他宾、司他夫定、齐多夫定、拉米夫定、地拉韦定、奈非拉平、吲哚那韦、沙奎那韦、利托那韦、安普纳韦。 抗巨细胞病毒药物 更昔洛韦、膦甲酸钠。
抗肝炎病毒药物单磷酸阿糖腺苷、拉米夫定、干扰素。 抗人乳头瘤病毒(HPV)药物米喹莫特、西多福韦。
抗疱疹类病毒药物阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、阿糖腺苷、喷昔洛韦、膦甲酸钠。 抗流感A及呼吸道病毒药物反义寡核苷酸类、利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、奥司它韦、扎那米韦。
按抗病毒药物的结构分类
核苷类阿昔洛韦、泛昔洛韦、地丹诺辛、扎西他宾、伐昔洛韦、拉米夫定、喷昔洛韦、更昔洛韦、利巴韦林、司他夫定、阿糖腺苷、环胞苷、单磷酸阿糖腺苷、齐多夫定、西多福韦。 三环胺类金刚烷胺、金刚乙胺。 焦磷酸类膦甲酸钠。
神经氨酸酶抑制剂奥司它韦、扎那米韦。
蛋白酶抑制剂沙喹那韦、利托那韦、吲哚那韦、奈非那韦 其他地拉韦定、奈韦拉平、干扰素。
根据核苷类似物治疗慢性乙型病毒性肝炎(CHB)的临床应用,也可分为第一代核苷类、第二代核苷类药物。第一代核苷药物有阿糖腺苷、单磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦等。这类
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药物在20世纪80年代以后先后被用于乙型肝炎的治疗研究,但由于临床效果不肯定、不良反应大,已经被临床否定。第二代核苷类药物有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等。在病毒性乙型肝炎的抗病毒治疗中,第二代核苷类药物由于其服用方便,不良反应较轻,抑制HBV-DNA效果明显,可选择的种类日渐增多,已经成为继干扰素之后病毒性乙型肝炎抗病毒治疗的选择之一。
核苷类似物治疗中存在的问题
疗效判定拉米夫定对慢性乙型肝炎的疗效已经肯定,不仅对HBeAg阳性的慢性乙型肝炎有效,而且对预防肝移植术后乙型肝炎复发或再感染、前C区变异的慢性乙型肝炎、HBV导致的肝衰竭及肝硬化均有较好疗效。与干扰素相比,尽管拉米夫定的HBeAg血清转换率不如干扰素,但对HBV高度抑制、对肝功能和肝脏组织学的改善在治疗期间优于干扰素。
慢性乙型肝炎以清除或持久抑制HBV复制为主要治疗目标。短期目标以减轻肝脏炎症、预防肝纤维化和(或)肝功能失代偿,确保HBV-DNA消失和丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常为主。远期目标是防止ALT反弹导致肝功能失代偿,防止进展为肝硬化和(或)肝癌,延长患者生存时间。
何时停止治疗也是广大肝病患者及医师共同关注的焦点问题。目前认为,理想的抗病毒治疗终点是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)消失、HBV清除,但难以实现。比较可行的治疗终点是获得持续的病毒学应答HBV-DNA抑制,ALT复常和乙型肝炎e抗原(HBeAg)转阴,目前有部分病例可达到此状态;现实的终点就是病毒抑制,HBV-DNA抑制,ALT复常。
HBeAg阳性慢性乙型肝炎的治疗 HBeAg血清学转换是核苷类治疗CHB的较好终点,因为,核苷类似物治疗时可抑制HBV复制,但若未发生HBeAg血清学转换就停止治疗,则常发生病毒学复发,这也是核苷类似物如拉米夫定在治疗CHB过程中不能随意停药的原因之一。 HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗由于 HBV变异,部分HBV感染者体内不表达 HBeAg,因而, HBV-DNA及ALT水平为判断抗病毒治疗效果及治疗终点较好的指标。有多中心研究显示,治疗后24周时聚合酶链反应(PCR)检测不到 HBV-DNA可作为次要终点,因为 6个月时检测不到HBV-DNA并不能保证治疗后的持续病毒学应答。有学者认为拉米夫定治疗HBeAg阴性CHB 2年期内,间隔>3个月,用 PCR检测 3次HBV-DNA均为阴性,可停止治疗。
相关概念 ①无症状HBsAg携带者与无症状HBV携带者:在我国2000年推出的《病毒性肝炎防治方案》中,对于慢性HBsAg携带者只是在病原学诊断中描述为“无任何临床症状和体征,肝功能正常,HBsAg持续阳性>6个月者”,处理上主要是加强对其管理。而在2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中,对于乙型肝炎的临床诊断中则明确提出了对“携带者”的诊断,并将其分为慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者;同时增加了“隐匿性慢性乙型肝炎的诊断;将血清
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HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV-DNA阳性,并有CHB的临床表现,可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性的患者界定为隐匿性CHB;并明确提出,约20%隐匿性CHB患者除HBV-DNA阳性外,其余HBV血清学标志物均为阴性。②HBeAg阳性和 HBeAg阴性慢性乙型肝炎:由于有些患者感染的HBV发生选择性突变而无法表达HBeAg,逐渐发展成为HBeAg阴性的CHB。根据HBeAg和抗-HBe的情况, CHB分为HBeAg阳性的CHB和HBeAg阴性的CHB两种。对HBeAg阳性CHB的治疗,聚乙二醇化干拢素和核苷类似物均可作为选择。 病毒变异HBV对拉米夫定的耐药主要是由HBV聚合酶(P基因)中逆转录区(Rt)YMDD基序及其附近的氨基酸变异引起的。HBV耐药变异和结构定位HBV对某种药物的耐药性一般是指这种药物对HBV的抑制作用减弱或无作用,依据判断的方法不同,有3种类型:①HBV基因型耐药,指HBV基因组中的某些位点发生改变,导致这种药物对HBV的抑制作用下降或消失;②HBV表型耐药,体外细胞培养方法,直接测定某种药物对HBV的抑制作用,即表型耐药,通常以抑制病毒复制率>50%所需的药物浓度来评估其敏感性;③临床耐药指临床出现病毒复制不能被抑制,或抑制后又出现HBV-DNA反跳,同时并伴有ALT升高。在HBV基因型耐药中,HBV变异与HBV的耐药性有直接关系,通过这些变异位点的检测可判断HBV有无耐药性。所以,人们探讨了核苷类似物易诱导HBV发生变异位点的结构域。
核苷类似物药物的交叉耐药。联合抗病毒治疗是当前研究的热点之一,其目标是提高持续应答率,预防或减少耐药突变。目前国际上并无推荐临床使用的联合治疗方案,需进一步深入研究。近年来的研究表明,通过联合用药有望防止基因变异耐药性的产生。核苷类似物之间联合用药可能产生相加或协同的抗病毒作用,只要他们不具有病毒作用共同靶点或在细胞活化的关键途径上不发生冲突,即可考虑联合用药。当出现感染复发时,可选择另一种无交叉耐药的核苷类似物。拉米夫定耐药株对L-嘧啶碱类似物不敏感,而对嘌呤碱类似物,诸如阿德福韦、替诺福韦敏感。阿德福韦耐药株对拉米夫定、依曲西他宾、恩替卡韦敏感。这可能是由于拉米夫定和阿德福韦的耐药突变位于病毒聚合酶不同结构域。因此,在对慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗中,发现HBV-DNA逐渐回升,或检测到耐药变异株,应该根据其交叉耐药情况改换或重新选择有效的核苷类似物。一个联合治疗方案是否可行,不仅取决于疗效和安全性,还应根据费用高低、药物不良反应大小、有无药物相互作用、是否使用方便、患者依从性等诸多因素进行综合评价。欧洲肝病年会(EASL)提出了在联合治疗中理想的用药3条标准,即口服吸收好、良好安全性和有限的疗程,并指出目前最能满足这些标准的药物就是核苷类似物。
