山东医药２０１９年第５９卷第３２期
类风湿关节炎患者外周血单个核细胞中ｍｉＲ￣２１表达变化及其意义
董小敏ꎬ张瑞ꎬ郭粉玲ꎬ马亚萍(咸阳市中心医院ꎬ陕西咸阳７１２０００)
摘要:目的
观察类风湿关节炎(ＲＡ)患者外周血单个核细胞(ＰＢＭＣ)中ｍｉＲ￣２１的表达变化ꎬ分析其与疾病
活动度的相关性ꎮ方法 ＲＡ患者１０２例ꎬ活动期６０例(活动期组)、缓解期４２例(缓解期组)ꎻ选择同期健康体检的志愿者５０例作为对照组ꎮ采用ｑＲＴ￣ＰＣＲ法检测三组外周血ＰＢＭＣ中的ｍｉＲ￣２１ꎮ采用免疫比浊法检测血清超敏Ｃ反应蛋白(ｈｓ￣ＣＲＰ)、类风湿因子(ＲＦ)ꎬＥＬＩＳＡ法测定抗环瓜氨酸肽抗体(ＣＣＰ)ꎬ魏氏法检测红细胞沉降率(ＥＳＲ)ꎬ并进行疾病活动程度评分(ＤＡＳ２８)ꎮ采用彩色多普勒超声检查检测双手掌指关节、近端指间关节的滑膜厚度、滑膜血流分级、滑膜动脉ＲＩꎮ结果 活动期组外周血ＰＢＭＣ中ｍｉＲ￣２１相对表达量低于缓解期组ꎬ缓解期组低于对照组ꎬ两两相比ꎬＰ均<０.０５ꎮ活动期组血清ｈｓ￣ＣＲＰ、ＲＦ、抗ＣＣＰ、ＥＳＲ、ＤＡＳ２８评分、滑膜厚度、滑膜血流分级、滑膜动脉ＲＩ高于缓解期组(Ｐ均<０.０５)ꎬ且缓解期组各指标均高于对照组(Ｐ均<０.０５)ꎮＲＡ活动期患者外周血ＰＢＭＣ中ｍｉＲ￣２１与血清ｈｓ￣ＣＲＰ、ＲＦ、ＥＳＲ水平及ＤＡＳ２８评分、滑膜厚度呈负相关(ｒ分别为－０.６２１、－０.６３９、敏感度为９１.９４％ꎬ特异度为８８.１０％ꎬ约登指数为０.８００ꎮ结论 ＲＡ患者外周血ＰＢＭＣ中ｍｉＲ￣２１表达显著降低ꎬ且与多种疾病活动度指标呈负相关ꎮｍｉＲ￣２１检测有助于ＲＡ的诊断及疾病活动度评估ꎮ 关键词:类风湿关节炎ꎻ微小ＲＮＡ￣２１ꎻ疾病活动度 ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.３２.０２３
－０.６５７、－０.５１５、－０.５５９ꎬＰ均<０.０５)ꎮｍｉＲ￣２１截断值为０.９３时ꎬ诊断ＲＡ活动期的ＲＯＣ曲线下面积为０.９０７ꎬ
中图分类号:Ｒ５９３.２２ 文献标志码:Ａ 文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)３２￣００７９￣０３
类风湿关节炎(ＲＡ)是一种常见炎症性自身免疫疾病ꎬ临床主要表现为关节功能障碍ꎬ致残率较高ꎬ严重影响患者生活质量[１]ꎮＲＡ发病原因较为复杂ꎬ主要是机体获得性免疫应答失调ꎬ引起免疫功能异常[２]ꎮ目前治疗ＲＡ的目标是缓解临床ＣＲＰ)、类风湿因子(ＲＦ)、抗环瓜氨酸肽抗体(ＣＣＰ)、红细胞沉降率(ＥＳＲ)等是临床诊断及评价ＲＡ活动度的常用指标ꎮｍｉＲＮＡ在细胞增殖、分化、凋亡等方面具有重要作用动期的发展
[４]
[３]
在我院接受治疗的ＲＡ患者１０２例纳入研究[５ꎬ６]ꎮ５５.０７岁ꎻＲＡ活动期６０例(活动期组ꎬ活动期初发的ＲＡ患者ＤＡＳ评分>３.２)、缓解期４２例(缓解期组)ꎮ排除合并其他自身免疫系统疾病者ꎬ合并肝、肾、心脏功能障碍等严重疾病者ꎬ合并肿瘤、感染性疾病者ꎬ不配合医生治疗者ꎮ选择同期在本院健康体检的志愿者５０例作为对照组ꎬ男２１例、女２９例ꎬ年龄２０~７６岁、中位年龄５４.５９岁ꎮ各组受试者性别、年龄具有可比性ꎮ本研究经医院伦理委员会批１.２ 标本获取与处理 采集所有受试对象入院２４准ꎬ受试者均自愿签署知情同意书ꎮ
其中男４５例ꎬ女５７例ꎻ年龄１８~７５岁ꎬ中位年龄
症状、降低疾病活动度ꎬ其中超敏Ｃ反应蛋白(ｈｓ￣
明ꎬｍｉＲ￣１４６ａ在ＲＡ患者中表达异常ꎬ促进ＲＡ活者中的表达与Ｔｈ１７/Ｔｒｅｇ失衡有关ꎬ但针对ｍｉＲ￣２１
ꎮ还有研究发现ꎬｍｉＲ￣２１在ＲＡ患
ꎮ研究表
与ＲＡ疾病活动度关系的研究较少ꎮ因此ꎬ本研究观察了ＲＡ患者外周血单个核细胞(ＰＢＭＣ)中ｍｉＲ￣２１的表达变化ꎬ并分析其与疾病活动度的关１ 资料与方法
系ꎬ以期为ＲＡ的治疗提供参考ꎮ
１.１ 临床资料 选取２０１５年１２月~２０１８年１２月
通信作者:张瑞(Ｅ￣ｍａｉｌ:４９７７０５２９９＠ｑｑ.ｃｏｍ)
ｈ内清晨空腹静脉血６ｍＬ分为２个管ꎬ一管室温静置１ｈꎬ４０００ｒ/ｍｉｎ离心１０ｍｉｎꎬ吸取上层血清分装于无菌ＥＰ管中ꎬ置于－２０℃冰箱中保存待测ꎻ一管分离外周血ＰＢＭＣꎮ
１.３ 外周血ＰＢＭＣ中ｍｉＲ￣２１检测 采集血液经肝素抗凝ꎬ加入等体积ＰＢＳ混匀ꎻＦｉｃｏｌｌ淋巴细胞分离液离心分层ꎬ吸取外周血ＰＢＭＣ于离心管中ꎻＰＢＳ洗涤３次ꎬ收集贴壁细胞置于含１０％~２０％胎牛血清培养液中培养ꎮ提取总ＲＮＡꎬ检测其浓度和纯度ꎮ
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山东医药２０１９年第５９卷第３２期
将ＲＮＡ反转录为ｃＤＮＡ并进行ｑＲＴ￣ＰＣＲ反应ꎮ以Ｕ６为内参ꎮｍｉＲ￣２１上游引物序列为５′￣ＡＧＣＴＧＧＧ￣ＴＡＧＣＴＴＡＴＣＡＧＡＣＴＧＡＴ￣３′ꎬ下游引物序列为５′￣５′￣ＧＣＴＴＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＡＴＡＣＴＡＡＡＡＴ￣３′ꎬ下游引物序列为５′￣ＧＣＴＴＣＡＣＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴＧＴＣＡＴ￣３′ꎮ反应条件为９４℃预变性６０ｓꎬ９４℃４５ｓꎬ５５℃３０ｓꎬ的相对表达量ꎮ
７２℃３０ｓꎬ共４０个循环ꎮ采用２－ΔΔＣｔ表示ｍｉＲ￣２１ＡＣＴＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＧＴＣＧ￣３′ꎻＵ６上游引物序列为
有１~３条小血管为２级ꎬ４条以上且呈网状分布的血管为３级ꎮ同时随机选取滑膜内的动脉采用彩色血流进行脉冲多普勒取样ꎬ当滑膜内动脉的血流频舒张末期流速(Ｖｍｉｎ)ꎬ记录并自动计算滑膜动脉ＲＩ值ꎮＲＩ＝(Ｖｍａｘ－Ｖｍｉｎ)/Ｖｍａｘꎬ可多次取样ꎬ均测量２次取平均值ꎮ
１.６ 统计学方法 采用ＳＰＳＳ１９.０统计软件ꎮ计
量资料以ｘ±ｓ表示ꎬ多组间比较采用方差分析ꎬ两谱显示清楚后测量血流的收缩期峰值流速(Ｖｍａｘ)ꎬ
１.４ 疾病活动度相关指标检测 采用免疫比浊法检测血清ｈｓ￣ＣＲＰ、ＲＦꎮ采用ＥＬＩＳＡ法测定血清抗按照相应试剂盒说明书进行操作ꎬ每个样品均设置ＤＡＳ２８分值范围为０~１０分ꎬ分值越高表明疾病活动度越高ꎮ
ＣＣＰꎮ采用血细胞自动分析仪以魏氏法检测ＥＳＲꎮ３个重复ꎬ取平均值ꎮ进行疾病病情评分(ＤＡＳ２８)ꎬ１.５ 指关节炎症相关指标检测 采用彩色多普勒仰卧位ꎬ双手分开置于检测台上ꎬ检测双手掌指关节、近端指间关节ꎬ每个侧面均进行纵切面和横切面扫查ꎬ在垂直骨面最厚的地方测量滑膜组织厚度ꎮ９ｍｍ为中度增生ꎬ>９ｍｍ为重度增生ꎮ滑膜组织滑膜厚度<２ｍｍ为正常ꎬ２~５ｍｍ为轻度增生ꎬ５~
两比较采用ＬＳＤ￣ｔ检验ꎮ相关性分析采用Ｐｅａｒｓｏｎ相关分析法ꎮ采用ＲＯＣ曲线评价ｍｉＲ￣２１对ＲＡ活动度的诊断价值ꎮＰ<０.０５为差异有统计学意义ꎮ
２ 结果
２.１ 三组外周血ＰＢＭＣ中ｍｉＲ￣２１表达比较 活动期组、缓解期组、对照组外周血ＰＢＭＣ中ｍｉＲ￣２１相对表达量分别为０.２６±０.０３、０.５２±０.０６、１.３１±组ꎬ两两相比ꎬＰ均<０.０５ꎮ
０.２２ꎬ活动期组低于缓解期组ꎬ缓解期组低于对照２.２ 三组疾病活动度相关指标及指关节炎症相关ＥＳＲ、ＤＡＳ２８评分、滑膜厚度、滑膜血流分级、滑膜动脉ＲＩ高于缓解期组(Ｐ均<０.０５)ꎬ且缓解期组各指标均高于对照组(Ｐ均<０.０５)ꎮ见表１ꎮ
ＤＡＳ２８评分(分)７.２５±１.４６△
２.２９±０.６２
－
滑膜厚度(ｍｍ)３.６２±０.５２△２.５５±０.２６
－
滑膜血流分级１.１１±０.３４△０.８９±０.３０
－
滑膜动脉ＲＩ０.６８±０.２１△０.５７±０.１９
－
超声检查ꎬ以血成像和能量图观察血供情况ꎮ患者
指标比较 活动期组血清ｈｓ￣ＣＲＰ、ＲＦ、抗ＣＣＰ、
无血流信号为０级ꎬ１~２个点状血流信号为１级ꎬ
ｈｓ￣ＣＲＰ(ｍｇ/Ｌ)
ＲＦ(Ｕ/ｍＬ)
抗ＣＣＰ(Ｕ/ｍＬ)
表１ 三组疾病活动度相关指标及指关节炎症相关指标比较(ｘ±ｓ)
ＥＳＲ(ｍｍ/ｈ)
组别活动期组
缓解期组对照组
３０.６５±７.４２∗△１８５.５０±４０.６０∗△２１０.５８±５０.２７∗△４７.３０±８.５０∗△１４.５０±４.７９∗７０.３５±１１.５６∗１５２.０６±３４.１９∗２８.２０±６.４０∗５.２６±１.０２５.２６±１.１６２.１６±０.９８１２.０６±２.３６
２.３ ｍｉＲ￣２１表达与ＲＡ活动期患者疾病活动度指
注:与对照组相比ꎬ∗Ｐ<０.０５ꎻ与缓解期组相比ꎬ△Ｐ<０.０５ꎮ
滑膜炎为特征ꎬ进而侵犯关节软骨ꎬ韧带、肌腱、软骨下骨等ꎬ导致骨、关节软骨、关节囊破坏ꎬ造成关节畸形及功能丧失ꎬ严重影响患者生活质量[７]ꎮＲＡ发
病机制复杂ꎬ多种细胞因子参与ＲＡ的发生发展[８]ꎮ ｍｉＲＮＡ是机体免疫反应的重要调节因子ꎬ可多种细胞因子表达ꎬ参与多种炎症性疾病[９]ꎮ近年来研究表明ｍｉＲＮＡ人类约１/３的基因ꎬ在维持免疫功能、免疫系统等方面发挥重要作自身免疫性疾病的发病相关ꎮｍｉＲ￣２１的编码基因位于液泡膜蛋白基因的编码区ꎬ具有抑制多种细胞凋亡的作用[１１]ꎮ在结直肠癌中ꎬｍｉＲ￣２１通过抑制ＰＤＣＤ４的表达ꎬ增强肿瘤细胞浸润ꎬ抑制细胞凋亡[１２]ꎮ在哮喘中ꎬｍｉＲ￣２１炎症因子的表达ꎬ在气道重塑中发挥重要作用[１３]ꎮＤｏｎｇ等[１４]报道ꎬＲＡ用[１０]ꎮ异常表达的ｍｉＲＮＡ可能与肿瘤、慢性炎症、
标、指关节炎症指标的相关性 ＲＡ活动期患者外周血ＰＢＭＣ中ｍｉＲ￣２１与血清ｈｓ￣ＣＲＰ、ＲＦ、ＥＳＲ水平及ＤＡＳ２８评分、滑膜厚度呈负相关(ｒ分别为－０.６２１、－０.６３９、－０.６５７、－０.５１５、－０.５５９ꎬＰ均<０.０５)ꎬ与抗ＣＣＰ水平、滑膜血流分级、滑膜动脉
ＲＩ无显著相关性(ｒ分别为－０.２５１、０.１３７、０.１２５ꎬＰ均>０.０５)ꎮ
２.４ ｍｉＲ￣２１对ＲＡ活动期的诊断价值 ｍｉＲ￣２１截断值为０.９３ꎬ诊断ＲＡ活动期的ＲＯＣ曲线下面积(ＡＵＣ)为０.９０７ꎬ敏感度为９１.９４％ꎬ特异度为 ＲＡ病变关节腔聚集大量淋巴细胞和巨噬细８０
８８.１０％ꎬ约登指数为０.８００ꎮ３ 讨论
胞ꎬ引起关节滑膜、周围结缔组织异常增生ꎬ大量新生血管和炎细胞浸润[６]ꎮＲＡ以慢性、侵蚀性关节
患者ｍｉＲ￣２１表达异常降低与Ｔｈ１７/Ｔｒｅｇ失衡相关ꎮ
山东医药２０１９年第５９卷第３２期
本研究结果显示ꎬＲＡ活动期患者外周血ＰＢＭＣ中ｍｉＲ￣２１表达降低ꎬ且低于缓解期患者ꎬ提示ｍｉＲ￣２１与ＲＡ发病及疾病活动度存在密切联系ꎮ著升高ꎬ可反映炎症严重程度性标志物ꎬ但特异性稍差
[１６]
[１５]
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ｈｓ￣ＣＲＰ在机体发生炎症或组织损伤时水平显ＲＦꎬ因此抗ＣＣＰ与ＲＦ联合诊断ＲＡ有助于降低误诊率ꎮ研究报道ꎬ抗ＣＣＰ阳性患者发生侵蚀性关节炎的风险高于阴性患者ꎬ其不仅可作为ＲＡ早期临床诊断指标ꎬ还可作为ＲＡ患者骨关节破坏的预测ꎮ抗ＣＣＰ特异性高于
ꎮＲＦ为ＲＡ敏感
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膜内血流信号异常是ＲＡ的特征性变化[２０]
反映舒张期血流的指标ꎬ可作为评估ＲＡ病情的重ꎮＲＩ是
要指标 ꎮ
ＲＦ、 本研究结果显示ꎬＲＡ活动期患者血清ｈｓ￣ＣＲＰ、流分级抗ＣＣＰ、ＥＳＲ、滑膜动脉及ＲＩＤＡＳ２８显著高于缓解期患者评分、滑膜厚度、ꎬ滑膜血且缓解期患ＣＲＰ、ＲＦ、者各指标均显著高于对照组ꎬ表期诊断和活动度评估抗ＣＣＰ、ＥＳＲ、ＤＡＳ２８ꎬ且超声检查对临床诊断评分可用于明血ＲＡ清的早ｈｓ￣ＲＡ及疾病活动度评估也有一定价值ꎮ相关性分析结果显示ＤＡＳ２８ꎬｍｉＲ￣２１与ＲＡ活动期患者ｈｓ￣ＣＲＰ、ＲＦ、ＥＳＲ、中ｍｉＲ￣２１评分水平有助于反映、滑膜厚度呈负相关ＲＡꎬ疾病活动度表明外周血ꎮＰＢＭＣＲＯＣ曲线分析显示ꎬｍｉＲ￣２１截断值为０.９３时诊断ＲＡ活动期的敏感度和特异度均较高ＰＢＭＣꎬ提示检测外周血评估中的ｍｉＲ￣２１有助于ＲＡ的早期诊断及活动度 达显著降低 ꎮ
综上所述ꎬ且与多种疾病活动度指标呈负相关ꎬＲＡ患者外周血ＰＢＭＣ中ｍｉＲ￣２１表ｍｉＲ￣２１ꎬ
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