[19]中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[21]申请号200410030860.6
[51]Int.CI7
A61K 35/78A61K 9/20A61K 9/48A61K 9/16
[43]公开日2005年10月12日[22]申请日2004.04.07[21]申请号200410030860.6
[71]申请人沈阳天瑞生物科技开发有限公司
地址110013辽宁省沈阳市沈河区市府大路262
甲新基火炬大厦719室[72]发明人刚
[11]公开号CN 1679659A
[74]专利代理机构北京市金杜律师事务所
代理人杨宏军
A61K 9/08A61K 9/10A61P 11/04
权利要求书 1 页 说明书 9 页
[54]发明名称
来源于植物的药物组合物及其制备方法和用途以及包含该组合物的药物[57]摘要
本发明涉及来源于植物的药物组合物及其制备方法和用途以及包含该组合物的药物，其中该植物来源是茄科植物酸浆(Physalisalkekengi)和唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis)，该药物用于治疗急性咽炎。
200410030860.6
权 利 要 求 书
第1/1页
1、来源于植物的药物组合物，其中该植物来源是茄科植物酸浆(Physalis alkekengi)和唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis)。 2、根据权利要求1的药物组合物，其中该植物来源是中药挂金灯和中药黄芩。
3、根据权利要求2的药物组合物，为水提取物的形式。 4、如权利要求3所述药物组合物的制备方法，包含将挂金灯经过水提醇沉制成挂金灯提取物，将黄芩经过水提酸沉制成黄芩提取物，再将这两种提取物混合。
5、如权利要求1至3任意一项所述药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗上呼吸道感染。
6、根据权利要求5的用途，其中该上呼吸道感染是急性咽炎。 7、治疗上呼吸道感染的药物，包含根据权利要求1至3任意一项的药物组合物作为有效成分和药学上可接受的载体或赋形剂。 8、根据权利要求7的药物，其中该上呼吸道感染是急性咽炎。 9、根据权利要求7或8的药物，为口服制剂的形式。 10、根据权利要求9的药物，该口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
11、根据权利要求10的药物，该片剂为口含片。
2
200410030860.6
说 明 书
第1/9页
来源于植物的药物组合物及其制备方法和用途以及包含该组合物的药物
技术领域
本发明涉及来源于植物的药物组合物及其制备方法和用途以及包含该组合物的药物，其中该植物来源是茄科植物酸浆(Physalisalkekengi)和唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis)，该药物用于治疗急性咽炎。背景技术
急性咽炎属于西医急性上呼吸道感染，本病全年皆可发病，冬春季多发，是临床常见病、多发病。一个人一年内可有多次发病。急性咽炎可由鼻病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒以及肠病毒、呼吸道合胞病毒等引起；致病菌感染者多为链球菌感染。临床主要表现为咽痛、吞咽痛、吞咽不利、咽部干燥和发热等，属于中医咽喉肿痛、喉痹、咽喉肿塞、伤寒咽喉痛、脾实热咽喉不利、伤寒后咽喉闭塞不通等病症。
中药挂金灯又名锦灯笼，为茄科植物酸浆(Physalis alkekengi)的干燥宿萼或带果实的宿萼。中药黄芩为唇形科植物黄芩(Scutellariabaicalensis)的干燥根。两药单用或者配伍应用治疗喉痹、咽喉肿痛和咽喉疼痛，古今均有相关方剂和案例记载。中国专利申请CN1113794A、CN 1149405A、CN 1255350A、CN 1348788A、CN1377665A、CN 1383883A和CN 1444961A也公开了选用锦灯笼和/或黄芩治疗咽喉疾病的复方中药，但这些专利文献中完全没有公开只含有锦灯笼和黄芩二者的复方中药，更未公开口含片的剂型，而且这些文献中公开的复方药因含药物种类较多，药味较重，不适合口含服用。
3
200410030860.6说 明 书 第2/9页
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明提供来源于植物的药物组合物及其制备方法和用途以及包含该组合物的药物，其中该植物来源是茄科植物酸浆(Physalis alkekengi)和唇形科植物黄芩(Scutellariabaicalensis)，该药物用于治疗急性咽炎。 具体而言，本发明涉及：
(1)来源于植物的药物组合物，其中该植物来源是茄科植物酸浆(Physalis alkekengi)和唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis)； (2)根据(1)的药物组合物，其中该植物来源是中药挂金灯和中药黄芩；
(3)根据(2)的药物组合物，为水提取物的形式；
(4)如(3)所述药物组合物的制备方法，包含将挂金灯经过水提醇沉制成挂金灯提取物，将黄芩经过水提酸沉制成黄芩提取物，再将这两种提取物混合；
(5)如(1)至(3)任意一项所述药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗上呼吸道感染；
(6)根据(5)的用途，其中该上呼吸道感染是急性咽炎； (7)治疗上呼吸道感染的药物，包含根据(1)至(3)任意一项的药物组合物作为有效成分和药学上可接受的载体或赋形剂； (8)根据(7)的药物，其中该上呼吸道感染是急性咽炎； (9)根据(7)或(8)的药物，为口服制剂的形式。
(10)根据(9)的药物，该口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
(11)根据(10)的药物，该口服制剂为口含片。
本发明药物组合物中，中药挂金灯和中药黄芩的配比(按重量计)为1∶1～10∶1。
本发明药物具有清热解毒、消肿利咽的功能，主要用于急性咽炎。本发明药物对二甲苯引起的小鼠耳肿胀和蛋清引起的大鼠足肿胀有明显的抑制作用；能显著延长热刺激引起的小鼠疼痛反应阈值，具
4
200410030860.6说 明 书 第3/9页
有明显的镇痛作用；流感病毒试验证明具有抗流感病毒作用；对金黄色葡萄球菌、甲型链球菌、乙型链球菌等上呼吸道有关致病菌均有明显的抗菌作用。
应用昆明种小鼠对本发明药物组合物进行了急性毒性试验，测得经口LD50为16.67±1.06g/kg。
应用Wistar大鼠对本发明药物经口给药6周进行长期毒性试验，结果证明动物的一般状态、体重增长和食物利用率均正常，与对照组比较无明显差异；血液学指标RBC、WBC+DC、Hb、Pt均在正常生理范围内，与对照组比较无显著差异；血液生化指标ALT、AST、ALP、BUV、TP、ALB、Glu、Grea、T-CHO、Tbil均在正常生理范围内；心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、睾丸、子宫等脏器系数与对照组比较无明显差异；组织病理学检查主要脏器心、肝、脾、肺、肾、肾上腺等均未发现异常。具体实施方式
以下列举实施例和药效学试验例更详细地阐述本发明，但决不被视为对发明范围的。 组合物实施例1
将锦灯笼250g、黄芩250g直接粉碎，混合。 组合物实施例2
将锦灯笼1000g、黄芩250g直接粉碎，混合。 组合物实施例3
将锦灯笼2500g、黄芩250g直接粉碎，混合。 组合物实施例4
将锦灯笼250g加水煎煮三次，每次加水25倍量，煎煮2小时，合并三次滤液，将滤液浓缩至650ml，即浓缩至每ml药液相当于0.4g药材，加入乙醇使含醇量达到70％，醇沉24小时，过滤，回收乙醇并浓缩至比重为1.10，喷雾干燥得锦灯笼粉末22g；将黄芩250g加入8倍量沸水中，煎煮1.5小时，过滤，药渣再加水煎煮两次，每次
5
200410030860.6说 明 书 第4/9页
加水8倍量，煎煮1.5小时，合并三次滤液，将滤液加热至70℃，用盐酸调至pH1.5-2.0，70℃保温1小时，静置24小时，过滤，将沉淀用水洗至pH6.0-6.5，于70℃减压干燥，粉碎，得黄芩提取物粉末20g。将黄芩提取物粉末与锦灯笼提取物粉末混合，共计42g。 组合物实施例5
将锦灯笼1000g加水煎煮三次，每次加水25倍量，煎煮2小时，合并三次滤液，将滤液浓缩至650ml，即浓缩至每ml药液相当于1.5g药材，加入乙醇使含醇量达到70％，醇沉24小时，过滤，回收乙醇并浓缩至比重为1.10，喷雾干燥得锦灯笼提取物粉末90g；将黄芩250g加入8倍量沸水中，煎煮1.5小时，过滤，药渣再加水煎煮两次，每次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并三次滤液，将滤液加热至70℃，用盐酸调至pH1.5-2.0，70℃保温1小时，静置24小时，过滤，将沉淀用水洗至pH6.0-6.5，于70℃减压干燥，粉碎，得黄芩提取物粉末20g。将黄芩提取物粉末与锦灯笼粉末混合，共计110g。 组合物实施例6
将锦灯笼2500g加水煎煮三次，每次加水25倍量，煎煮2小时，合并三次滤液，将滤液浓缩至650ml，即浓缩至每ml药液相当于4.0g药材，加入乙醇使含醇量达到70％，醇沉24小时，过滤，回收乙醇并浓缩至比重为1.10，喷雾干燥得锦灯笼提取物粉末225g；将黄芩250g加入8倍量沸水中，煎煮1.5小时，过滤，药渣再加水煎煮两次，每次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并三次滤液，将滤液加热至70℃，用盐酸调至pH1.5-2.0，70℃保温1小时，静置24小时，过滤，将沉淀用水洗至pH6.0-6.5，于70℃减压干燥，粉碎，得黄芩提取物粉末20g。将黄芩提取物粉末与锦灯笼提取物粉末混合，共计245g。
制剂例1：胶囊剂
将来自组合物实施例1至6的粉末直接装入硬明胶胶囊内。 制剂例2：口含片
将来自组合物实施例1至6的粉末，加入3倍量蔗糖制成颗粒，
6
200410030860.6说 明 书 第5/9页
喷入适量薄荷脑溶液，加入硬脂酸镁，压片。 (药效学试验)
通过进行如下活体试验，来进一步证实本发明药物的效果。其中，试验药物为按本发明制备的药物，每片药物含提取物0.20g；阳性对照药为复方草珊瑚含片(江中药业股份有限公司生产，批号030510)。 抗炎作用
1、对二甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响
取昆明种小白鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分5组，每组10只，即对照组(同容量生理盐水)，本发明药物低、中、高剂量组(分别为0.25g/kg、0.5g/kg、1.0g/kg)，复方草珊瑚含片组(0.7g/kg)。采用灌胃给药，每天1次，连续给药3天，末次给药45分钟后，以二甲苯棉球(每次0.05ml)涂擦小鼠右耳5秒钟，15分钟后处死小鼠，用6mm直径打孔器将小鼠双耳同部位切下，用JN-D型精密扭力天平分别称量，以左右耳片重量之差作为肿胀度，计算各组肿胀度均值和肿胀抑制率，各给药组与对照组比较并进行t检验，结果如表1所示。
表1、本发明药物对二甲苯所致小鼠耳部肿胀的影响
组别
剂量(g/kg)等容量NS0.70.250.501.00
***动物数(只)1010101010
肿胀度(mg)X±SD11.22±3.786.54±2.55**7.07±3.52*6.44±3.21**5.34±2.63**
抑制率(％)P
对照组草珊瑚组本发明药物组(低)本发明药物组(中)本发明药物组(高)
-42374352
-＜0.01＜0.05＜0.01＜0.01
与对照组比较P＜0.05，P＜0.01
由表1可以看出本发明药物低、中、高剂量组与对照组比较，差异非常显著，有明显的抑制二甲苯引起的耳肿胀作用，具有一定的量效依存关系。其作用强度与草珊瑚相当。 2、对蛋清引起的大鼠足肿胀的影响
7
200410030860.6说 明 书 第6/9页
取Wistar大鼠50只，雌雄各半，体重150～180g，随机分为5组，每组10只，即对照组(同容量生理盐水)，本发明药物低、中、高剂量组(分别为0.17g/kg、0.34g/kg、0.68g/kg)，复方草珊瑚含片组(0.48g/kg)，采用灌胃给药，每天一次，连续给药3天，末次给药30分钟后，在各鼠后足皮下注射新鲜蛋清0.05ml/只致炎，用容积法测量致炎前及致炎后1、2、4、6小时各鼠足容积，以大鼠致炎前后足容积的差值作为肿胀度，计算出各组肿胀度差值均值，各给药组与对照组比较并进行t检验，试验结果如表2所示。
表2、本发明药物对蛋清引起的大鼠足肿胀的影响
组别
剂量(g/kg)
动物数(只)
致炎前足体积(ml)
对照组
等容量
NS0.48
10
0.26±0.334.11±0.263.46±0.27
12.35±0.1.75±0.41*1.74±0.40*
21.71±0.411.11±0.31**1.02±0.34**
41.50±0.400.87±0.42**0.73±0.46**
6(h)1.172±0.390.53±0.36**0.54±0.43**
致炎后不同时间足肿胀度(ml)X±SD
草珊瑚组10
本发明药物(低)
0.1710
本发明药物(中)
0.3410
3.80±0.511.40±0.52**0.95±0.47**0.80±0.45**0.37±0.41**
本发明药物(高)
0.6810
*3.53±0.39
**
1.07±0.44**0.94±0.43**0.61±0.39**0.24±0.32**
与对照组比较P＜0.05，P＜0.01 由表2可以看出，本发明药物低、中、高剂量组与对照组比较，差异非常显著，具有明显的抑制蛋清引起的大鼠足肿胀作用，具有一定的剂量依存关系，其作用强度与草珊瑚组相当。 对热刺激引起的小白鼠疼痛反应的影响(热板法)
调节恒温水浴装置，使水温控制在55±0.5℃，热板预热10分钟后，取体重18～22g雌性小白鼠数只，将小白鼠分别置于热板上，8以舔后足作为痛反应指标，自小白鼠放在热板上至出现舔后足所需
200410030860.6说 明 书 第7/9页
时间作为该鼠痛阈值。凡舔后足时间小于5秒或大于30秒小白鼠弃之不用。选合格小鼠50只，随机分5组，每组10只，即对照组(同容量生理盐水)，本发明药物低、中、高剂量组(分别为0.25g/kg、0.5g/kg、1.0g/kg)，复方草珊瑚组(0.7g/kg)，采用灌胃给药，于给药后30分钟、45分钟、60分钟按上述方法分别测各鼠的痛阈值，60秒内不舔后足者立即取出，其痛阈值按60秒计算，计算出各组给药30分钟、45分钟、60分钟痛阈值均值。各给药组与对照组比较并进行t检验，结果如表3所示。
表3、本发明药物对热刺激引起的小鼠疼痛反应的影响
组别
剂量(g/kg)
动物数(只)
给药前痛反应时间(秒)
等容量
对照组
NS
草珊瑚组
0.7
1010
16.5±6.527.3±5.8**29.6±6.5**28.9±5.6**17.2±4.828.7±6.8**29.8±5.1**29.1±5.3**
10
17.6±5.218.3±6.6
18.9±6.1
19.1±5.7
30
45
60(分)
给药后痛反应时间(秒)X±SD
本发明药物0.25(低)
本发明药物0.50(中)
本发明药物1.0
**
1015.9±5.630.4±6.4**32.3±4.6**31.9±6.5**
1017.9±4.432.6±5.3**33.8±6.2**33.6±5.9**
(高) 与对照组比较P＜0.01 由表3可以看出，本发明药物低、中、高剂量组与对照组比较，差异非常明显，具有比较明显的镇痛作用，其作用强度与复方草珊瑚组作用相当。 抑菌作用
选择金黄色葡萄球菌，甲型链球菌，乙型链球菌，大肠杆菌，变形杆菌。细菌培养基采用MH肉汤。药物做信比法稀释，药物用MH肉汤稀释5列，每列15管。前13管用信比稀释法将药物稀释。后2管分别做肉汤对照，测试管对照，测试管分别加入以上各菌0.1ml，置于37℃孵箱培养24小时，等9待观察结果。结果如表4所示。
200410030860.6说 明 书 第8/9页
表4、本发明药物对细菌的抑制作用
-表示无菌生长，+表示有菌生长
10
200410030860.6说 明 书 第9/9页
由表4可以看出，本发明药物对金黄色葡萄球菌，甲型链球菌，乙型链球菌，大肠杆菌，变形杆菌有比较明显的抑制作用。 由表1～表4的结果可以认为本发明药物的药效学与其清热解毒、消肿止痛、清利咽喉的功能相符，是一种有效的治疗急性咽炎的药物。 抗病毒作用
在鸡胚上接种流感病毒鼠肺适应株(A/FM/1/47)作为病毒模型，对本发明药物体外抗流感病毒进行测定，结果如表5所示。结果表明，本发明药物作用48小时可降低流感病毒的感染力，结果表明本发明药物有较强的抗流感病毒作用。
表5、本发明药物体外抗流感病毒作用
病毒稀释度10-110-210-310-410-510-610-710-810-910-1010-1110-12
接种鸡胚数(只)444444444444
感染数(只)444444440000
累计感染数(只)322824201612840000
感染比32/3228/2824/2420/2016/1612/128/84/40/40/80/160/32
感染率(％)1001001001001001001001000000
结果表明，本发明药物作用48小时可降低流感病毒的感染力，表明本发明药物有较强的抗流感病毒作用。
11
