国睚｜圜—盈同２０１５年１月第１３卷第２期 ・管理・教育・教学・２９７ 嵌合抗原受体（ＣＡＲ）技术在血液肿瘤免疫治疗中的应用及策略 赵婚 胡婉丽 张连生 （兰州大学第二医院血液科，甘肃兰州７３００３０） 【摘要】嵌合抗原受体（ｃｈｉｍｅｉｒｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＡＲ）技术作为一种重新定向Ｔ淋巴细胞到靶抗原的一种新兴免疫治疗策略，已经从 涉及基因工程多个领域的复杂技术转变成为治疗病毒感染性疾病、恶性肿瘤一种新型免疫治疗策略。ＣＡＲ技术具有使得Ｔ细胞突破了 ＨＬＡ．１类分子的，增加了Ｔ细胞识别肿瘤抗原的特异性和靶点范围，同时增加了过继输注Ｔ细胞治疗的安全性。本文主要回顾ＣＡＲ 技术在血液肿瘤免疫治疗中的应用以及应用中获得的改善ＣＡＲ技术的策略。 【关键词】嵌合抗原受体技术；血液系统肿瘤；免疫治疗；Ｔ淋巴细胞 中图分类号：Ｒ７３３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７１－８１ ９４（２０１ ５）０２－－０２９７－－０２ 尽管传统肿瘤治疗方法已经在血液肿瘤中取得很多突破性进展， 更安全仍需要实验检测 ］。 但是很多类型的血液肿瘤仍是复发、难治甚至是耐药的，急需寻找低 ２．３ ＣＡＲ治疗ＭＭ：ＭＭ是血液系统中第二大常见的恶性肿瘤，目前仍 毒、高效的抗肿瘤治疗方法。免疫治疗以其低毒、高效、个体化的特 是异基因造血干细胞移植范围之外的不治之症。可以供选择的潜在靶 点，将开启绿色抗癌的新时代。过继输注抗原特异性Ｔ细胞是肿瘤免 点有ＣＤⅢ、ＣＤｍ ＣＤ ６。针对抗ＣＤ ＣＤ 的ＣＡＲ—Ｔ的前临床数据已 疫治疗领域一个新的治疗方式，但输注后观察到的ＧＶＨＤ说明其靶向 被Ｍｉｈ￣ａ等人报道，并证实其对的人ＭＭ细胞有较强的细胞毒性 。一 性差，Ｅｓｈｈａｒ￣究小组首先提出了克服这一缺陷的方法，就ＣＡＲ技术 些新的靶点，如Ｋ轻链、胞肿瘤抗原单个表位，在体外对ＭＭ有强大 是通过基因工程改造并使得Ｔ细胞表达特异性的ＣＡＲ，重新定向免疫 的杀伤作用。这项研究不仅为ＣＡＲ治疗找到了新的靶点，同时也可以 反应，以非ＨＬＡ性的方式识别肿瘤细胞表面相应的抗原，增强Ｔ 用于其他Ｂ细胞肿瘤的ｃＡＲ￣￣法 】。 抗肿瘤的效应的技术。 ２．４ ＣＡＲ治疗ＡＭＬ：一些前临床试验证明ＣＡＲ修饰的Ｔ细胞将有根治 １ ＣＡＲ技术的发展 ＡＭＬ的潜力，最早被选作ＣＡＲ治疗ＡＭＬ的靶点是ＬｅＹ寡糖抗原，并已 ＣＡＲ由胞外结合区、跨膜区域和信号内域组成。目前ＣＡＲ结构进 进入临床试验，患者在治疗后获得了部分缓解和病情稳定，同时未发 化经历了三代：第１代ＣＡＲ，也是ＣＡＲ的基本结构，胞内信号域只嵌 现明显的毒性。ＣＤ ＣＤ。 也被选作治疗ＡＭＬ的靶点。ＣＤ 会造成 合ＴＣＰＵＣＤ３的Ｅ链或免疫球蛋白Ｆｃ受体Ｆｃ￡ＲＩ的ｖ链ｌ第２代ＣＡＲ胞 较强的骨髓抑制效应，而ＣＤ 过表达于ＡＭＬ细胞但表达于部分 内段添加一个协同刺激分子；第３代ＣＡＲ胞内段两个以上协同刺激分 造血祖细胞，试验证明抗ＣＤ ＣＡＲ修饰的ＣＩＫ与Ｔ细胞相比增强了抗 子。目前可供选择的协调刺激信号有ＣＤ：。、ＣＤ ＣＤ”４以及诱导共 白血病效应，降低了对于造血干细胞的毒性。不管在临床是试验那个 刺激分子等，随着ＣＡＲ技术的发展更多与Ｔ细胞活化、抗肿瘤相关的 更有优势，这两个靶点产生脱靶效应以及毒性的风险均较大，所以在 分子将被引入ＣＡＲ的设计，如趋化因子受体相信不久的将来将会有作 临床试验前，先要试验一些安全机制，如剂量递增、自杀基因等来保 用更强大、不良反应更小的四代ＣＡＲ诞生 。 障治疗的安全性。 ２ ＣＡＲ技术在血液肿瘤中的研究与应用 ３总结 ２．１ ＣＡＲ治疗ＡＬＬ：Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ等报道了５例复发难治的成人ＡＬＬ患者在 ｃＡＲ技术应用于临床研究超过１５年，总体上ｃＡＲ在白血病、淋巴瘤 接受了抗ＣＤ。，ＣＡＲ修饰的Ｔ细胞治疗后获得了完全缓解；尽管这些患 的临床效果较实体瘤好，一个原因是血液系统肿瘤的很多肿瘤抗原研究 者最终预后不同，但是为临床研究提供了宝贵的经验。首先ＣＡＲ—Ｔ可 较清楚，为ＣＡＲ的应用提供了良好的靶点，另一个原因是与实体瘤相 能成为复发难治患者与移植之间的桥梁；ＣＤ。 ＣＡＲ－Ｔ治疗ＡＬＬ的临床 比，ｃＡＲ修饰的Ｔ细胞更容易到达肿瘤组织。除了ｃＡＲ本身的设计会对 试验中出现的高热、意识不清、抽搐等不良反应可以通过大剂量的类 治疗效果产生影响外，应用时机、患者的基本状况、输注的剂量等，都 固醇控制，较严重的不良反应主要与细胞因子的大量释放有关，细胞 会对临床效果产生重大的影响。最佳的用药时机、最佳的剂量仍需要继 因子释放的量与输注时的肿瘤负荷呈正相关，而大量细胞因子的释放 续探索，但可以肯定的是这项治疗技术应该是个体化的，相信这项技术 也可以通过抗细胞因子治疗控制；产生的淋巴细胞发育不全更严重， 以其在血液肿瘤中的独特优势，将会成为彻底血液肿瘤做出巨大贡献。 并且不易使用抗体或丙种球蛋白逆转缓解 。 参考文献 ２．２ ＣＡＲ治疗Ｂ系惰性肿瘤：抗ＣＤ。，ＣＡＲ—Ｔ细胞最早被用于Ｂ一系惰性 ［１】徐晓军，赵海招，汤永民．嵌合抗原受体技术免疫治疗血液系统 肿瘤的研究，主要是ＣＬＬ和ＮＨＬ，临床数据也肯定了这种疗法的效 恶性肿瘤的研究进展［Ｊ】．中国实验血液学杂志，２０１３，２１（２）：５２１— 果。但试验发现抗ＣＤ ＣＡＲ修饰的Ｔ细胞在ＣＬＬ体内维持的时间与 ５２５． ＡＬＬ患者相比较短，主要是由于ＣＬＬ患者的肿瘤免疫抑制微环境作用 【２］Ｇｒｕｐｐ，Ｓ．Ａ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ 较强，同时在接受ＣＡＲ—Ｔ治疗时肿瘤负荷较重。为了更好的活化Ｔ细 ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１３，３６８（１６）：１５０９—１５１８． 胞，很多试验开始研究三代ＣＡＲ，寻找最佳的信号组合 ＿４Ｊ。虽然以 ［３］Ｐｅｇｒａｍ，Ｈ．Ｊ．Ｔｕｍｏｒ—ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｍｏｄｉｉｆｅｄ ｔｏ ｓｅｃｒｅｔｅ ＩＬ一１２ ＣＤ ＣＤ：。为靶点的ＣＡＲ－Ｔ在Ｂ系肿瘤治疗中日趋成熟，但是不可避 ｅｒａｄｉｃａｔｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｎｅｅｄ ｆｏｒ ｐｒｉｏｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ［Ｊ］． 免的会损失到正常的Ｂ细胞，引起不必要的不良反应，很多新的靶点 Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１１９（１８）：４１３３—４１４１． 开始进入实验，￣ＩＪＣＤ 、免疫球蛋白Ｋ链等。这些靶点是否更有效、 ［４］Ｚｈｏｎｇ，Ｘ．Ｓ—Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ４—１ＢＢ ａｎｄ ２９８・管理・教育・教学・ Ｊａｎｕａ￣２０１５，Ｖｏ１．１３，Ｎｏ．２ 探讨头颈部恶性肿瘤患者抑郁障碍及心理干预方法 阮 宁 李文超 （赤峰学院附属医院， 内蒙古赤峰０２４０００） 【摘要】恶性肿瘤已成为危害人类健康最常见的疾病，也是导致人类死亡的主要原因之一。研究证实，恶性肿瘤患者可发生情绪障碍，其 中以抑郁障碍常见，尤其在头颈部恶性肿瘤患者中的发生率较高。而抑郁直接影响肿瘤的发生、发展和治疗的预后，降低患者的生活质量。 本文将探讨头颈部恶性肿瘤患者的抑郁障碍及心理干预方法。 【关键词】头颈恶性肿瘤；抑郁；心理干预 中图分类号：Ｒ４７３．７３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７１－８１９４（２０１５）０２—０２９８—０２ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ＲＵＡＮＮｉｎｇ，ＬＩＷｅｎ—ｃｈａｏ （ＡｆｉｌｆｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｉｆｅｎｇ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｃｈ ｎｇ０２４０００，Ｃｈｉｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔｌ Ｃａｎｃｅｒｈａｓｂｅｃｏｍｅｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｄｉｓｅａｓｅｓｔｏ ｄａｍａｇｅｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈ ａｎｄｏｎｅ ｏｆｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｉｎｈｕｍａｎｄｅａｔｈ．Ｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅ ｓｈｏｗｎｔｈａｔ ｃａｎｃｅｒｃａｎ ｏｃｃｕｒ ｅｍｏｔｉｏｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｈ ａ ｔｈｉｇｈｅｒ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ａｆｆｅｃｔ ｔｕｍｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉａｓ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔ ｌｉｆｅ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ，ｗｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒｓ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ． ＩＫｅｙ ｗｏｒｄｓｌ Ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒ；Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ；Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ 随着医学模式的转变，恶性肿瘤患者的心理问题日益受到重视。 研究表明Ⅲ，几乎所有的癌症患者都有不同程度的心理问题或心理障 碍，心理社会因素在癌症的发生发展、治疗、预后和转归等多方面都 起着十分重要的作用。据美国国家肿瘤数据库资料（包括加拿大及波 多黎各）统计，头颈部恶性肿瘤占全身恶性肿瘤的６．６％ 。目前，我 性肿瘤患者抑郁及其相关因素进行研究。 １．１与头颈部恶性肿瘤患者抑郁有关的非社会心理学因素 １．１．１恶性肿瘤的部位：不同部位恶性肿瘤患者的抑郁状态不同，尤 以头颈部恶性肿瘤为重，主要原因可能是手术导致面部畸形、主动 压抑情绪导致。Ｍａｓｓｉｅ［４ 研究报道，抑郁障碍在头颈癌的发病率高达 ２２％～５７％，位居其他肿瘤之首。 国已有较为规范的头颈部恶性肿瘤的诊断及治疗标准，外科手术、放 疗和化疗仍是头颈部恶性肿瘤重要的治疗手段。研究显示，头颈部恶 １．１．２疼痛：疼痛是一个重要的躯体和心理上的应激源，可能诱发或 加重精神痛苦。有文献报道焦虑和抑郁障碍的发生与疼痛密切相关， 焦虑和抑郁可加重疼痛。 １．１．３外科手术治疗：癌症患者手术后的抑郁反应较常见。Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ 性肿瘤患者经过颜面毁损性治疗后有明显的抑郁情绪。所以，外科手 术虽然切除了癌灶，在一定程度上缓解了患者的心理压力，但术后肿 瘤患者的颜面改变及功能减退可使其不良心理反应进一步加重，应引 起足够的重视。 等 在评估头颈部肿瘤患者围手术期的心理状态和生活质量时发现， 手术前患者最大的心理问题是焦虑，而术后抑郁障碍最为严重。 １．１．４化疗与放疗：化学治疗与放射治疗作为头颈部恶性肿瘤综合治 疗的手段，已被越来越广泛的使用。Ｅ１一Ｄｅｉｒｙ等【６ 将手术治疗、放射治 疗或化疗的晚期头颈部癌患者发生的抑郁障碍及生活质量进行比较， 发现非手术方法治疗头颈部癌症在保护和恢复功能方面更具侵害性， 患者更容易发生抑郁障碍。Ｃｈｅｎ等 采用焦虑抑郁量表和Ｂｅｃｋ抑郁问 １头颈部恶性肿瘤患者的抑郁障碍 抑郁、焦虑是恶性肿瘤患者最常见的心理反应，常表现为情绪低 落、悲观、过度依赖、绝望以及躯体症状如睡眠障碍、乏力、食欲缺 乏等。Ｌａｚｕｒｅ等［３ 指出头颈部癌症患者抑郁可加重病情，并能促进肿 瘤的复发、转移、恶化等，最终降低生存率。所以有必要对头颈部恶 通讯作者：Ｅ－ｍａｉｌ：ｎｍｃｆｌｗｃｈ２１＠１２６．ｃｏｎｒ （下转封三） ＣＤ２８ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｏｍａｉｎｓ ａｕｇｍｅｎｔ ＰＩ３ｋｉｎａｓｅ／ＡＫＴ／Ｂｃｌ—ＸＬ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｔｏ ｅｘｐｒｅｓｓ ａ ＲＯＲ１－ｓｐｅｃｉｉｃ ｆｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｄ ＣＤ８ Ｔ ｃｅｌｌ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔＵｌＴＩＯｒ ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１０，１８ （２）：４１３—４２０． ｎｔａｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１ １６（２２）：４５３２—４５４１． ［７】Ｍｉｈ￣ａ，Ｋ．Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｔｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ａ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇａｉｎｓｔ ＣＤ３８ ｉｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｎｇ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１２， 【５】Ｇｉｏｒｄａｎｏ Ａｔｔｉａｎｅｓｅ，Ｇ．Ｍ．．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｂｙ ２６（２）：３６５—３６７． ［８］Ｓｃｈｕｂｅｒｔｈ，ＥＣ．Ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｍｅｍｏＷ ａｎｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｍｅｍｏｗ ＮＹ－ＥＳＯ一１一 ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｅ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ［Ｊ］． ａｎｔｉ ＣＤ２３ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７（１８）： ４７３６．４７４５． ［６】Ｈｕｄｅｃｅｋ，Ｍ—Ｔｈｅ Ｂ—ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ＲＯＲ１ ｃａｎ ｂｅ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ，２０１３，２０（４）：３８６—３９５．
