2016年WHO造血/ 淋巴系统肿瘤诊断分类的修改要点
一 MPN
1. 肥大细胞增多症不再归为MPN，不是惰性血液肿瘤，而是侵袭性血液肿瘤，单独归类；
2. BCR-ABL+CML在初诊时仍需要骨髓检查染色体和基因，以保证有足够的造血细胞数量被检查到；
3. CML-AP的诊断标准：
原始细胞≥20%；
髓外原始细胞聚集；
对TKI耐药（暂定）；
任何部位原始淋巴细胞增多要密切观察，因为ALL变很快；
4. BCR-ABL- MPN的诊断：
其中之一基因突变：JAK2、MPL、CALR；
CSF3R与CNL高度相关；
5. 与嗜酸细胞增多相关的髓系/淋巴细胞肿瘤：
PDGFRA易位；
PDGFRB易位；
FGFR1易位；
T(8;9)((p22;q24.1)/PCM1-JAK2,对JAK抑制剂反应良好；
其它累及JAK易位的肿瘤与此有类似的临床及生物学特征，但此次没有划分到此类血液肿瘤中，如t(9;12)(p24.1;p13.2)；t(9;22)(p24.1;q11.2)/ETV6-JAK2;BCR-JAK2;
二 MDS/MPN
1. CMML: >80%的患者有SRSF2、TET2和/或ASXL1基因突变，其它可见SETBP1、NRAS/KRAS、RUNX1、CBL、EZH2基因突变；这些基因突变可帮助诊断，但是仅有基因突变不能诊断，因为正常老人也可查到这些基因突变；
2. aCML: 多与SETBP1 、ETNK1突变有关，而没有MPN常见的基因突变JAK2、CALR、MPL;
3. MDS/MPN-RS-T: 血小板>450X109/L,环铁粒幼红细胞≥15%（幼红细胞），常与SF3B1基因突变有关，少数与JAK2V617、CALR、MPL基因突变有关;
4. JMML: 约90%的患者携带体细胞或生殖细胞以下基因突变：PTPN11、KRAS、
NRAS、CBL、NF1;
三 MDS
1 成人MDS的分型名称有变（见表），儿童MDS没有变化；
2 当幼红细胞≥50%时，诊断急性白血病的原始细胞比例占全部有核细胞，而不是 NEC，因此既往一些M6划分为MDS;
3 仅有染色体异常（如+8、-Y、del920q）或基因异常,没有细胞降低或细胞形态异常不能诊断为MDS;
4 80-90%的MDS有以下基因突变： SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A、RUNX1、U2AF1、TP53、EZH2;
5 TP53突变的MDS为侵袭性发展，5q-综合征如果伴TP53 基因突变，对雷利度胺疗效差；
6 MDS-RS与SF3B1基因突变有关，原始细胞不增多，没有5q-；无SF3B1基因突变的MDS-RS预后差；
四 携带遗传易感基因的髓系血液肿瘤：包括MDS、MDS/MPN、AL（见表）
五 AML
1 MLL 基因名字改为KMT2A
2 APL更名为伴PML-RARA 基因的APL
3 重现性染色体 /基因异常AML中增加伴BCR-ABL基因的AML;
4 AML伴CEBPA双突变改善预后，但单突变不改善预后；双突变的预后价值超过多系病态造血；
5 自发AML增加伴RUNX1突变的AML, 无MDS相关的染色体异常，预后差。
6 MDS相关AML: 预后差，包括以下情况之一：
至少2系细胞50%以上的细胞形态异常的AML。
有MDS病史；
有MDS相关染色体异常（不包括del(9q)）
但是不包括以下情况：
AML伴CEBPA双突变,即使存在多系病态造血，不属于此类；
AML 伴NPM1突变，即使存在多系病态造血，不属于此类；
7 治疗相关髓系肿瘤(t-MN)包括t-MDS及t-AML,多与遗传易感基因突变有关，应注意检查；
8 纯红血病归属为AML，NOS；既往的部分M6归为MDS或MDS相关AML，或AML,NOS。
9 唐氏综合征相关的髓系增殖包括一过性髓系异常增生 （TAM）及髓系白血病，常有GATA1突变、JAK-STAT通路的基因突变及其它附加突变。
六 B-ALL
伴重现性染色体/基因异常的B-ALL中增加了两个亚型：
伴21号染色体内扩增（iAMP21）的 B-ALL，预后差;但用强化疗预后转好；
BCR-ABL样B-ALL: 伴有累及其它络氨酸激酶（包括ABL1、ABL2, PDGFRB, NTRK3, TYK2, CSF1R、JAK2等基因易位，已报告有30多个伙伴基因）、细胞因子受体样因子2 (CRLF2), 或导致促红细胞生成素受体(EPOR)切断或激活的基因异常。一些患者对 TKI疗效好，尤其是EBF1-PDGFRB+者。
七 T-ALL
1 有一种既往诊断为T-LBL的，现在被证实为良性疾病，典型累及上消化道，也可能发生在其它部位，局部可能复发，但不侵犯全身。累及的淋巴组织检查形态学很像淋巴母细胞，但表型正常，无克隆性征象。
2 ETP- ALL
一般来说ETP ALL表达 CD7、 CD2 、CD3 、CD4，但缺乏CD1a ，CD8; CD5
一般阴性或阳性率<75%原始细胞; 至少表达以下标志之一：CD34, CD117, HLADR, CD13, CD33, CD11b or CD65。最重要的是表达髓系相关基因突变，包括FLT3, NRAS/KRAS, DNMT3A, IDH1, and IDH2,而T-ALL的常见突变少见，如NOTCH1、 CDKN1/2 。开始病例数少的临床结果显示预后差，最近大样本数的结果未显示出预后差。
八 成熟B细胞肿瘤
1 儿童滤泡淋巴瘤：
可有BCL2 蛋白表达，无BCL2、BCL6、C-MYC 基因易位。此种类型只需要局部切除，不需要化疗。但是诊断要避免和3级FL、成人FL及DLBCL混淆；
2 伴IRF4易位的大B细胞淋巴瘤
常有IRF4/MUM1强表达， BCL6表达；半数患者表达CD10、BCL2；多数患者有Ig/IRF4重排，比儿童FL更侵袭性。
3. 几乎100%的 HCL 有BRAF V600E 基因突变；几乎一半HCLv有MAP2K1突变；
4. 90% 的LPL/WM有 MYD88L265P基因突变；
5. CLL/SLL有TP53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3基因突变者预后差；
6． MCL: 40-75%有 ATM基因突变，35%有CCND1突变； <15%有NOTCH1、2突变；缺乏CCND1表达或易位的MCL有CCND2易位，伙伴基因常为IGK/IGL。
7. 既往的DT-DLBCL、TH-DLBCL被称为高度恶性B细胞淋巴瘤；MYC/BCL蛋白均表达称为双表达淋巴瘤（MYC蛋白>40%+, BCL2>50%+），双表达淋巴瘤的预后比其它淋巴瘤差，但比高度恶性B细胞淋巴瘤好。
8. DLBCL:
常见TP53灭活性突变，免疫监视基因（B2M、CD58）突变，表观调节基因突变（CREBBP/EP300、KMT2D/C(MLL2/3)、MEF2B）, 原癌基因激活性突变(BCL6);
GCB型常见以下基因异常： 累及组蛋白甲基化转移酶的基因EZH2, BCL2易位，运动调节子GNA13。
ABC型常见激活BCR/TLR、NFKB通路的基因突变,如MYD88、CD79A、CARD11。
EBV+大B细胞淋巴瘤及 EBV+粘膜皮肤溃疡,从EBV+ DLBCL, NOS中分离出来，分类这种类型常为老年性或免疫抑制剂导致，自限性。
既往的老年性EBV+DLBCL修改为EBV+DLBCL, NOS
9. BL
TCF3或其负基因ID3突变存在于70%散发性或免疫缺陷相关性BL, 40%的流行性BL；30%的BL有CCND3突变；
新提出一分类，伴11q异常的伯基特样淋巴瘤：形态、病理及临床特点都符合BL，但无MYC易位，C-MYC表达低，多有11q异常（近端获得或远端丢失），复杂染色
体异常
10. 2008年的BL与DLBCL中间型的分类取消
11. 新增加一类高度恶性B细胞淋巴瘤（HGBL）
高度恶性B细胞淋巴瘤伴C-MYC及BCL2和/或BCL6易位或扩增，也即既往的DH-DLBCL、TH-DLBCL；MYC/BCL蛋白均表达称为双表达淋巴瘤（MYC蛋白>40%+, BCL2>50%+），双表达淋巴瘤的预后比其它淋巴瘤差，但比高度恶性B细胞淋巴瘤好。
既往的BL与DLBCL中间型或母细胞样淋巴瘤，没有C-MYC及BCL2和/或BCL6易位或扩增者被诊断为HGBL,NOS；
九 成熟T/NK细胞肿瘤
1 结内T/NK细胞淋巴瘤
1.1. AITL
1.2. 滤泡T细胞淋巴瘤(FTCL)：更多累及局部，很少侵犯全身；
1.3. PTCL, NOS: 易见以下三种基因之一过度表达，其临床发展有所不同：GATA3（预后差，Th2因子水平升高）、TBX21、细胞毒性基因；可见累及表观修饰基因的突变：KMT2D(MLL2)、TET2、KDM6A、ARID1B、DNMT3A、CREBBP、MLL、ARID2; 累及信号传导通路的基因突变：TNFAIP3、APC、CHD8、ZAP70、NF1、TNFRSF14、TRAF3；抑癌基因突变：TP53、FOXO1、BCORL1、ATM；、、
1.4. PTCL伴TFH表型： PTCL至少表达≥2个以下T滤泡辅助细胞（TFH）表型：CD279/PD1、CD10、BCL6、CXCL13、ICOS、SAO、CCR5;
AITL、FTCL、PTCL伴TFH易见重现性基因突变及融合基因：TET2、IDH2、DNMT2A、RHOA、CD@8、ITK-SYK、CTLA4-CD28; 提示可用表观修饰方法治疗；
AITL及FTCL易见原始B细胞，EBV+, 容易和CHL混淆
2 ALCL
2.1. ALK+： CD30+,预后好
2.2 ALK-： CD30-, 有累及JAK/STAT3通路的基因突变或融合基因：
存在于6p25上的DUSP22、IRF4易位，缺乏细胞毒性颗粒，预后好；
TP63易位者侵袭性很强；
2.3. 乳腺植入相关性：ALK-, 在乳腺植入物内部及周围纤维囊内聚集很多血清样液体；从植入开始到发生淋巴瘤的中位时间10年；一般是局部性，不侵犯其它部位，治疗主要是去除植入物；但是如果肿瘤细胞突出囊外，侵犯其它淋巴结，要全身治疗，包括化疗。
2.4. 淋巴瘤样丘疹(LYP): 有6p25的易位。分为A、B、C、D、E(血管侵袭性)、变异性几种亚型，异质性较大；
2.5. 原发皮肤ALCL：有6p25易位
3 结外T/NK细胞淋巴瘤
常常有累及JAK/STAT通路的基因突变；
3.1. 细胞毒性T细胞淋巴瘤/白血病
肿瘤性T、NK细胞常常表达细胞毒性分子，大多数累及结外，包括肝、脾、骨髓，侵袭性很强；
但是以下两种亚型更惰性：
3.2. 肠道惰性T淋巴细胞增殖性疾病（LPD），肿瘤细胞常为CD8+，也可为CD4+，可累及一个或多个部位，但发展惰性;
3.3 原发皮肤肢端CD8+T细胞淋巴瘤，最开始描述累及耳朵，常仅累及一个部位，一般采用保守性治疗。
3.4 T-LGL: 常有累及STAT3通路的基因突变；
3.5 STAT5B突变常见于更为侵袭性T/NK细胞肿瘤；肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL型)常见STAT5B重现性突变，少见STAT3突变；
3.6 EATL
I 型：就称EATL，多形性，多见于回盲部，主要见于北欧
II型：称为单形性趋上皮的肠道T细胞淋巴瘤(MEITL)，不见于回盲部，多见于亚洲、西班牙，常表达CD8、CD56、MAPK; 常有累及MYC的8q24获得性异常；多为型；36%的II型（型）EATL有STAT5B突变；
3.7. 皮肤T细胞淋巴瘤
淋巴瘤样丘疹(LYP): 有6p25的易位。分为A、B、C、D、E(血管侵袭性)、变异性几种亚型，异质性较大；
原发皮肤ALCL：有6p25易位；
原发皮肤肢端CD8+T细胞淋巴瘤，多为型；最开始描述累及耳朵，常仅累及一个部位，一般采用保守性治疗。
原发皮肤小中CD4+T淋巴细胞增殖性疾病：有TFH表型，但TFH的基因突变少见；临床表现惰性，一般累及局部，很少累及全身；以保守治疗为主；
4 EBV+ T及NK淋巴瘤
4.1. 结外EBV+T/NK淋巴瘤，鼻型： 最常见
4.2. 儿童EBV+T/NK淋巴细胞增殖性疾病：多见于亚洲、美国中部及南部、墨西哥
CAEBV：轻重不一，可以是惰性局部水疱种痘样淋巴增殖性疾病；严重对蚊虫叮咬
敏感；更严重表现为全身肝脾淋巴结肿大，伴或不伴皮肤表现。
系统性T细胞淋巴瘤：不再称为淋巴增殖性疾病，常常表现为HLH。
此类疾病需要和急性EBV+ HLH及结内EBV+PTCL鉴别，前者采用HLH 2004方案可治愈，为良性疾病；
结内EBV+PTCL的EBV存在于多数T细胞中，为恶性疾病，归类为PTCL, NOS。此类疾病多见于老年，或器官移植或其它免疫抑制环境下。
十 HL
十一 组织细胞、树突细胞肿瘤
这类疾病主要根据吞噬细胞及抗原递呈的功能归在一起，而不是根据来源细胞。这类疾病多数来源于髓系细胞，少数来源于间充质细胞（如滤泡树突细胞肉瘤、纤维母细胞性网状细胞瘤）。近年研究发现，这类疾病无论来源细胞是什么，可同时或其后伴发FL、CLL、B/T淋巴母细胞肿瘤、PTCL.这类疾病携带有TCR、IGHV重排，淋巴细胞相关的染色体异常。据报道，在郎格罕细胞组织细胞增多症、组织细胞肉瘤、弥漫性JXG、ECD、FDCS患者可查出BRAF600E基因突变。
1 增加了Erdheim-Cheter Disease(ECD), 应注意与青少年黄色肉芽肿家族中的某些类型鉴别。
