中华普通外科学文献（电子版）２０１７年２月第】１卷第１期Ｃｈｉｎ Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１７，Ｖｏ１．１ １，Ｎｏ．１ ・ ６５ ・ ・循证医学・ 抗血管生成药物治疗晚期胃癌的Ｍｅｔａ分析 李龙龙勃展昊周辉年 焦作义 在国内外权 共有 【摘要】目的评价抗血管生成药物治疗晚期胃癌的疗效及安全性。方法威数据库上检索２０１６年７月前公开发表的有关抗血管生成药物治疗晚期胃癌的相关研究，按 照Ｊａｄａｄ质量计分法对文献进行质量评价，采用ＲｅｖＭａｎ ５．３软件进行Ｍｅｔａ分析。结果１３篇合计３ １７４例晚期胃癌患者纳入本次研究。抗血管生成药物组的总生存期（ＨＲ＝０．８３，９５％Ｃ／： ０．７６～０．９１，Ｐ＜０．０１）、无进展生存期（ＨＲ－－Ｏ．７０，９５％Ｃ／：０．５７～０．８７，Ｐ＝－０．００１）、完全缓解（ＯＲ＝Ｉ．９０，９５％Ｃ／： １．０８～３．３５，Ｐ＝０．０３）、部分缓解（ＯＲ＝Ｉ．５９，９５％Ｃ／：１．３２～１．９０，Ｐ＜０．Ｏ１）、总体有效率（ＯＲ＝Ｉ．７６，９５％Ｃ／： １．３６～２．２７，Ｐ＜Ｏ．０１）、１年生存率（ＯＲ＝Ｉ．２５，９５％ＣＩ：１．０５～１．４７，Ｐ＝Ｏ．Ｏ１）均优于单纯化疗或安慰剂 组。安全性方面，腹泻（ＯＲ＝Ｉ．９３，９５％Ｃ／：１．３０～２．８７，Ｐ＝０．００１）、腹痛（ＯＲ＝Ｉ．５６，９５％Ｃ／：１．１１－２．１７， Ｐ＝０．００９）、高血压（ＯＲ＝５．９５，９５％ＣＩ：３．５８～９．８７，Ｐ＜０．０１）、蛋白尿（ＯＲ＝４．９０，９５％ＣＩ：１．２９～１８．６６， Ｐ＝０．０２）的发生率也更高。结论抗血管生成药物可提高晚期胃癌的治疗有效率，改善无进展生存 期和总生存期，但可能增加腹泻、腹痛、高血压、蛋白尿发生率。 【关键词】 胃肿瘤；抗血管生成抑制剂；Ｍｅｔａ分析；治疗效果；安全性 Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｅｅｒ Ｌｉ Ｌｏｎｇ，Ｌｏｎｇ Ｂｏ，Ｚｈａｎ Ｈａｏ，Ｚｈｏｕ Ｈｕｉｎｉａｎ，Ｊｉａｏ Ｚｕｏｙｉ．Ｔｈｅ Ｆｔｒｓ￡Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＧｅｎｅｒａｌ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｌａｎｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｅｃｏｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｌａｎｚｈｏｕ ７３００３０，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｊｉａｏ Ｚｕｏｙｉ，Ｅｎｔａｉｌ：ｊｉａｏｚｘ＠ｌｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】０ｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｉｃａｃｙ ｆａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｗｅ ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｄ ａｂｒｏａｄ ａｕｔｈｏｒｉｔａｔｉｖｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｔｏ ｆｉｎｄ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｏｆ ａｎｔｉ—ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｂｅｆｏｒｅ Ｊｕｌｙ ２０１６．Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｃｌｕｄｅｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｊａｄａｄ ｓｙｓｔｅｍ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ｗａｓ ａｓｓｅｓｓｅｄ． Ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ ｗａｓ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｕｓｉｎｇ ＲｅｖＭａｎ ５．３ ｓｏｆｔｗａｒｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｉｒｔｅｅｎ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ３ １ ７４ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｉｎｃｌｕｄｅｄ．Ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎｄｉｃａｔｅｄ ｔｈａｔ ａｎｔｉ—ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｇｒｏｕｐ ｗａｓ ｂｅｔｔｅｒ ｔｈａｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｐｌａｃｅｂｏ ｇｒｏｕｐ ｉｎ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆＨＲ＝Ｏ．８３，９５％ ０．７６—０．９１， Ｐ＜０．０１），ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＨＲ＝０．７０，９５％Ｃ／：０．５７—０．８７，Ｐ＝０．００１），ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ＯＲ＝Ｉ．９０， ９５％Ｃ／：１．０８—３．３５，Ｐ＝０．０３），ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｆＯＲ＝Ｉ．５９，９５％ＣＩ：１．３２—１．９０，Ｐ＜０．０１），ｏｖｅｒａｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ （ＯＲ＝Ｉ．７６，９５％Ｃ／：１．３６－２．２７，Ｐ＜０．０１），ａｎｄ １ ｙｅａｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒａｔｅ（ＯＲ＝Ｉ．２５，９５％ＣＩ：１．０５—１．４７，Ｐ＝０．０１）． Ｉｎ ｔｅｒｍｓ ｏｆ ｓａｆｅｔｙ，ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｎｔｉ—ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｄｒｕｇｓ ｇｒｏｕｐ ｗａｓ ａｌｓｏ ｈｉ ｇｈｅｒ ｉｎ ｄｉａｒｒｈｅａ（ＯＲ＝１．９３，９５％Ｃ／：１．３０—２．８７，Ｐ＝－０．００１），ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｐａｉｎ（ＯＲ＝Ｉ．５６，９５％Ｃ／：１．１卜２．１７，Ｐ＝０．００９）， ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ＯＲ＝５．９５，９５％Ｃ／：３．５８—９．８７，Ｐ＜０．０１），ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ（ＯＲ＝４．９０，９５％Ｃ／：１．２９—１８．６６， Ｐ＝Ｏ．０２）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ａｎｔｉ—ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｄｒｕｇｓ ｃａｎ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｅｉｃｉｆｅｎｃｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ ｉｒｍｐｒｏｖｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｂｕｔ ｉｔ ｍａｙ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｄｉａｒｒｈｅａ，ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｐａｉｎ，ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｓｔｏｍａｃｈ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅ； Ｓｅｃｕｒｉｔｙ ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｒｎａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—０７９３．２０１７．０１．０１７ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（３１６７０８４７）；高校基本科研业务费专项基金项目（１ｚｕｊｂｋｙ一 ２０１３一ｍ０４） 作者单位：７３００３０兰州大学第二医院普外一科 通信作者：焦作义，Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｏｚｘ＠ｌｚａ．ｅｄｕ．ａｎ ・ ６６ ・ 童 董塑 堂 里 ！生 旦第ｌＬ鲞箜 期Ｃ—ｈｉｎ—Ａｒｃｈ Ｇｅ—ｎ Ｓｕ—ｒｇ（Ｅｌ—ｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄ ｉ ！， ｒｕ璺！ ？！∑ ！ ， 据２０１５年国际癌症统计中心数据显示，胃癌在所有癌 症发病率中居第５位，死亡率居第３ 。全世界大多数国 家的胃癌发病率和死亡率呈下降趋势 。然而我国胃癌发 病率仍居高不下，占所有癌症发病率的第２位，死亡率位居 第３ 。手术是胃癌的首选治疗手段，但多数患者就诊时已 属晚期“ ，无法行根治性手术治疗。尽管化疗或放疗改善了 晚期胃癌（ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ，ＡＧＣ）患者的预后，但其疗 效仍有限 近年来，靶向治疗为胃癌的治疗提供了新的可 能。抗血管生成药物靶向作用于血管内皮生长因子或受体 （ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ），抑 制肿瘤血管的生成，从而肿瘤组织的生长和转移，最终 发挥抗肿瘤作用。目前已显示临床效果的抗血管生成药物 有ＶＥＧＦＲ一２抑制剂雷莫芦单抗（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）和阿帕替尼 （Ａｐａｔｉｎｉｂ）、ＶＥＧＦＡ抑制剂贝伐珠单抗（Ｂｅｖａｃｉｚｎｍａｂ）及多 靶点抑制剂舒尼替尼（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）和Ｔｒｅｂａｎａｎｉｂ等，其疗效不 尽相同，且伴随各种不良反应。本研究旨在评估抗血管生成 药物治疗晚期胃癌的疗效及安全性。 资料与方法 一、文献检索 检索Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉｌａｓ、ＰｕｂＭｅｄ、Ｅｍｂａｓｅ、Ｗｅｂ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ、 Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｌｉｂｒａｒｙ、中国期刊全文数据库（ＣＮＫＩ）、中国生物医 学文献数据库（ＣＢＭ）、万方数据库、维普中文科技期刊数据 库和主要会议数据库（ＡＳＣＯ和ＥＳＭＯ）等，收集２０１６年７ 月１０日前国内外公开发表的有关抗血管生成药物治疗ＡＧＣ 的随机对照研究（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ，ＲＣＴ），语种限 定为英文和中文。英文检索词包括ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ、ｓｔｏｍａｃｈ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ、Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ、Ａｐａｔｉｎｉｂ Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ，Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ Ｔｒｅｂａｎａｎｉｂ，中文检索词包括胃癌、胃肿瘤、雷莫芦单抗、阿帕 替尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗。检索策略按照Ｃｏｃｈｒａｎｅ系统 评价手册５．１，采用主题词与自由词相结合的方式，并追溯已 纳入文献的参考文献，以获取检索未发现的信息。 二、纳人与排除标准 １．纳入标准：（１）年龄≥ｌ８周岁；（２）经病理学或细胞 学确诊的晚期或转移的胃癌；（３）接受或未接受过化疗的一 般情况良好的患者；（４）ＲＣＴ研究，靶向治疗组：抗血管生成 药物联合或未联合化疗；对照组：单纯化疗或安慰剂；（５）对 于重复发表或资料相同的研究，仅纳入有效数据质量高的 研究。 ２．排除标准：（１）综述、重复文献、理论性短文、个案报道； （２）有胃肠穿孔或严重出血的患者；（３）药物不可控制的高 血压、近期有动静脉血栓病史的患者；（４）肾病综合征患者。 ｉ、评价指标 结局指标包括无进展生存期（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ， ＰＦＳ）、总生存期（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）、完全缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＣＲ）、部分缓解（ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＰＲ）、总体有效率 （ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ，ＲＲ）、１年生存率及治疗相关不良反应。 四、资料提取 由两名研究者进行文献检索，并交叉核对纳入研究 的结果。对有分歧而难以确定其是否纳入的研究，则通过讨 论或由第３位专业研究者决定。提取资料包括：（１）基线资料： 第一作者、发表日期和文献来源等；（２）各组患者基本资料： 样本量、肿瘤位置、具体干预措施等；（３）主要结局指标。 五、质量评价 按照Ｊａｄａｄ质量计分法进行评价。（１）随机分组序列的 产生方法：正确的随机分配方法２分；试验提到随机，但未交 待具体方法１分；半随机或准随机试验０分；（２）双盲法：描 述具体的双盲实施方法２分；仅提及采用双盲法１分；未使 用或双盲方法不当０分；（３）退 与失访：详细描述随访过程 中失访或退出研究的人数、时间及原因１分；无上述失访的 相关记录０分。总评分１－５分，３分以上为高质量研究，１￣２ 分为低质量研究。南２名研究者完成文献质量评价，如 遇分歧则讨论或由第ｊ方协商解决。 六、统计学处理 采用ＲｅｖＭａｎ ５．３软件对提取的资料数据进行Ｍｅｔａ分析。 通过，统计量和Ｐ值进行异质性检验，若Ｐ＞Ｏ．１０，／２＜５０％， 则表示各研究问不存在统计学异质性，采用周定效应模型 进行分析；否则表示各研究间存在统计学异质性，采用随机 效应模型进行分析。用优势比（ｏｄｄｓ ｒａｔｉｏ，ＯＲ）或者风险比 （ｈａｚａｒｄ ｒａｔｉｏ，ＨＲ）及其９５％ＣＩ描述结果，以Ｐ＜０．０５为差异 有统计学意义。 结 果 一、文献检索结果 初步共获得文献４ ５４０篇，去除重复文献，阅渎题目、摘 要，并排除病例报道、综述等，剩余４５篇，再通过阅读全文， 排除３３篇不符合纳入标准的文献，最终纳入１ ３篇随机对照 试验文 ，其中３篇中文文献，１０篇英文文献；共３ １７４例 患者。 二、一般特征和质量评价 纳入文献的一般特征和质量评价见表１。其中２篇文 献 各包含两个亚组，２ 文献为同一机构研究结果，同 一剂量纳入最新数据，因此共有１４项研究被纳入。质量评 价结果，１０项为高质量研究，４项为低质量研究。 三、临床疗效分析结果 １．ＯＳ：９项研究 ， ・ 提供了ＯＳ数据，经过异质性 检验（Ｐ＝０．１１，ｆ＝３８％），各研究间无异质性，故采用同定效应 模型进行分析。两组的差异有统计学意义（ＨＲ：０．８３，９５％Ｃ／： ０．７６～０．９１，Ｐ＜Ｏ．Ｏ１），说明抗血管生成药物组的总生存时间高 于单纯化疗或安慰剂组（图１ ｏ ２．ＰＦＳ：１２项研究 １ ，“ 报道了ＰＦＳ数据，经过异质性 检验，各研究间有统计学异质性（Ｐ＜０．０００叭，ｆ＝８１％），故采 用随机效应模型进行分析。结果显示，２组的差异有统计学 意义（ＨＲ＝０．７０，９５％ＣＩ：０．５７～０．８７，Ｐ＝０．００１），说明抗 管生 成药物组较单纯化疗或安慰剂组可延长ＡＧＣ患者的无进展 生存期。再根据是否为ＶＥＦＧＲ一２抑制剂进行哑组分析，两 亚组中均显示延长ＰＦＳ，与整体分析结果一致（罔２ ｏ ３．ＣＲ：１ １项研究 ’” 均报道了ＣＲ情况，经过异质ｌ生Ｉ 主堡萱 堂 鱼± ）２０１７年２月第１１卷第１￣ｊＣｈｉｎ Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１７，Ｖｏ１．１１，Ｎｏ．１ 表１ 纳入文献的一般特征和质量评价 ・ ６７ ・ 注：病例数，Ｎ；靶向治疗，ＴＴ；化疗，ＣＨＴ；肿瘤协作组评分，ＥＣＯＧ ＰＳ；贝伐单抗，Ｂｅｖ；卡培他滨＋顺铂，ＸＰ；多西他赛＋顺铂＋ 氟尿嘧啶，ＤＣＦ；紫杉醇＋卡培他滨，ＸＥＬＯＰＡＣ；雷替曲塞，ＲＡ；奥沙利铂，ＯＸＡ；紫杉醇，ＰＡＣ；氟尿嘧啶＋卡培他滨，ＦＰ；奥沙利铂 ＋亚叶酸钙＋氟尿嘧啶，ｍＦＯＬＦＯＸ６；１：ＰＦＳ（ＨＲ）；２：ＯＳ（ＨＲ）；３：完全缓解；４：部分缓解；５：总体有效率；６：１年生存率；７：３—４级毒性； ＥＣＯＧＰＳ值：０～１； ＥＣＯＧＰＳ值：≥２ 检验（Ｐ＝０．９５，ｆ＝ｏ），各研究间无异质性，故采用固定效应模 型进行分析。结果显示，２组的差异有统计学意义（ＯＲ＝Ｉ．９０， ９５％ＣＩ：Ｉ．０８－３．３５，Ｐ＝Ｏ．０３），说明抗血管生成药物在提高患 者完全缓解方面优于单纯化疗或安慰剂（图３）。 ４．ＰＲ：Ｉ１项研究 ， 均报道了ＰＲ情况，经过异质 性检验（Ｐ＝Ｏ．４０，，＝５％），各研究间无异质性，故采用固定 ・ ６８ ・ 中华普通外科学文献（电子版）２０１７年２月第ｌ１卷第１期Ｃｈｉｎ Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１７，Ｖｏ１．１ｌ，Ｎ０ ｌ Ｈａｚａｒｄ Ｒａｔｉｏ №ｚａｒｄ Ｒａｔｉｏ Ｆｕｃｈｓ Ｃ．等２０１ ４【１ ２１ —０．２５３６ ０．１ ２８７ １ ２．ｇ％ ０ ７８【０．６０。１．００１ 一 ＫｏｉｚｕｍｉＷ．等２０１３【１ ６】 ＬｉＪ．等２０１６［６】 Ｌｉ Ｊ．等２０１ ３【１ ４】 ＯｈｔｓｕＡ。等２０１１【１ ８】 ＳｈｅｎＬ．等２０１５［７】 Ｗｉｌｋｅ Ｈ．等２０１ ４【１ １ １ Ｙｉ ＪＨ．等２０１ ２【１ ７１ Ｙｏｏｎ Ｈ。等２０１ ４１１ ３】Ｔｏｔａｌｌ９５％Ｃ１） 一０．３０１ ０ ２４２６ ３ ６％Ｄ．７４【０．４６。１ １ ｇ】 一０．３４３９ ０．１ ４１ ８ １ ０．７％０ ７１【０．５４．０．ｇ４１ －０ ８９１ ６ ０．２８７３ ２ ６％０ ４１【０．２３。０．７２】 一０ １３９３ ０ ０８９５ ２６．７％Ｏ．８７【０ ７３ １ ０４】 ０１ ８４４ ０ １ ７３５ ７１％１．１１【０．７９。１．５ ６】 －０．２１ ４４ ０．０８８９ ２７．１％ ０ ８１【０．６８。０．９６】 ．０．０６１ ９ Ｏ．２３５ ３．９％ ０．ｇ４【０．５ｇ，１ ４ ｇ］ ０ ０７７ ０．１ ９９８ ５．４％ １。０８【０．７３．１．６０１ １００．０％０．８３ 。７６ ０．９１１ 一 一 一 ’ 一 ’ 一 一 ＾ － 图１ 抗血管生成药物的总生存（ｏｓ）Ｍｅｔａ分析森林陶 ｌｉａｚａｒｄＲａｔｉｏ Ｈａｚａｒｄ Ｒａｔｉｏ ２１．１。１ ＶＥＧＦＲ．２抑制剂 Ｆｕｃｈｓ Ｃ．等２０１ ４Ｉ１ ２】 ＫＯｉＺＵｍｉ Ｗ．等２０１ ３【１ ６】 Ｌｉ Ｊ．菩２０１ ６［６】 Ｌｉ Ｊ．等２０１３ｆ１ ４】 Ｗｉｌｋｅ Ｈ．等２０１ ４…】 Ｙｏｏｎ Ｈ。等２０１ ４Ｉ１ ３】 ｕ￣ｏｔａｌ｛９５％ｃｉＳ｝ 一０ ７２７７ ０．１ ２７８ １ ０．５％ ０ ２０７ ０．２５９２ ７．２％ ．０．８１１８ ０ １ ４９９ ９．９％－Ｉ ５６０４ ０ ３０２５ ６，２％ ０ ４８【０ ３８．０．６２ｌ １ ２３【０．７４．２ ０４】 ０ ４４【０．３３．０ ６０】 ０ ２１【０ １ ２．０．３８ｌ — 一 —一 ・０．４５４１ ０．０８６５ １ １．４％ 一０．０２０２ ０ １ ７ｇ ｇ．２％ ５４．４％ ０．６４【０ ５４．０．７５１ ０ ９８【Ｄｌ明，１ ３ｇ】 氐５８［０．４２，０。８＇ 一 ．一 — Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ：Ｔａｕ ＝０ １ ４：Ｃｈｉ ＝３４ ４９．ｄｆ＝５（Ｐ《０ ００００１）： ＝８６％ Ｔｅｓｔｆｏｒ ｏｖｅｒａｌｌ ｅｆｆｅｃｔ：Ｚ＝３ １ ８（Ｐ：０ ００１） ２１．１。２ ４￣ＶＥＧＲ一２１日ｌ制剂 ＥａｔｏｃｋＭ。等２０１ ３［１ ５】 Ｅａｔｏｃｋ Ｍ．等２０１ ３【１ ５】 Ｏｈｔｓｕ Ａ．等２０１ １【１ ８１ Ｓｈｅｎ Ｌ．等２０１ ５［７】 一０．０２０２ ０．２１ ７４ ８ ２％一０．０１ ０１ ０．２３０６ ７．９％—０．２２３１ ０．０８２９ １１．５％ ．０．１１６５ ０１ ５６７ ９．８％ ０ ９８【０ ６４．１．５０１ ０ ９９【０．６３．１ ５６】 ０．８０【０明．０．９４】 ０ ８９【０ ６５．１．２１ｌ 一 一 ’ — ＹＩ ＪＨ等２０１ ２【１ ７ｌ Ｓｕｂｔｏｔａｌ‘９５％ｅｌ｝一０．２６１４ ０．２０９１ ８．４％ ４５ ６ ０ ７７【０．５１．１ １ ６】０．８４ｆｏ ７４，８．９５］ —： ■ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔ３，：Ｔａｕ。＝０ ００：Ｃｈｉ ＝ ６６．ｄｆ＝４（Ｐ＝０ ８０）： ＝０％ Ｔｅｓｔｆｏｒ ｏｖｅｒａｌＩ ｅｆｆｅｃｔ：Ｚ＝２．７８（Ｐ：０ ００６） Ｔｏｔａｌｌ９Ｓ％ｃ｜｝ ＝０．ｇｅ ｌｙ：Ｔａ ｕ＝０９ ； ……．……一ｌｌ－ …．１００。 ５ ２ ……＾ ０．７Ｏ【ｏ Ｓ７ 。８７】 ．－＇ ｄ．，．＿ｒ…，，＾、 ｆ １ ０（Ｐ ０・００００１）； ８ １０ ０１ ０。１ ．１ ０ １ ００ 图２抗血管生成药物无进展生存（ＰＦＳ）Ｍｅｔａ分析森林图 抗蠡管生成药物组 单纯化疗或安慰制组 ＹｉＪＨ．等２０１ ２１１ ７１ Ｆｕｃｈｓ Ｃ．等２０１ ４１１ ２】 Ｋｏｉｚｕｍｉ Ｗ．替２０１ ３１１ ６ｌ Ｗｌｉｋｅ Ｈ．等２０１ ４１１ １】 Ｓｈｅｎ Ｌ．等２０１ ５１７１ 胡青，等２０１ ５ｌｅ］ Ｅａｔｏｃｋ ．等２０１ ３１１ ５１ ＥａｔｏｃｋＭ．等２０１３［Ｉ ５】 ５６ ２３８ Ｏｄｄｓ Ｒａｔｍ ２ ｇ％ ２ ６８【０ １ ６７ ２０】 ３ ７％ ５ ４％ ５ ５％ ＯｄｄｓＲａｔｍ ４９ １１ ７ ４６ ３３５ ４５ ３３０ １ ００ ３８ １ ４８ｆ０ ０６。３６ ７１】 １ ０２【０ ０６。１ ６ ８７】 １ ０２ ３８ ２ ０４【０１ ８．２２ ５７】 ０ ３４【０ ０１．８ ３６１ ９ ７％ ２ ７３【０ ５０ １５ ０３１ ８ ２％ ５１ ４８ ４５ ３０ 李岚２０１ ４１１ ０】 厨 薄２０１ ５Ｉ９ｌ ０ｈｔ８ｕ＾Ｉ等２０１１【１ ８】 Ｔｏｔａｌｌ９５％Ｃ ３５ ３８７ ２ ００【０ ３５。１１ ４５】 ０ ５口【０ ０４．５ ７０】 ４５ １３ ０％ ４ ００【１ ０２。１ ５ Ｂ日】 ３０ １ ３ ｇ％ １ ８０【０ ３９．８ ３２】 ３８７ １ ６ ５％ １ ６８ｌ０ ４０．７ ０６１ ４９ １０ ８％ ４ｇ １ ０ ５％ １３６８ １ ８ １２４７ １６０． １ 【１．０８，３．３５】 ＣｈＰ＝３ ８８．ｄｆ＝１ ０（Ｐ＝０ ｇ５）．ｉ ＝０％ ｅｆｅｃｔ：Ｚ＝２ ２２（Ｐ＝０ ０３） ０ ０１ ０１ １ ０ 单Ｉ屯化疗或安慰剂缱抗ｍ管生成药物组 １ ００ 图３抗血管生成药物完全缓解（ＣＲ）Ｍｅｔａ分析森林图 中华普通外科学文献（电子版）２０１７年２月第１１卷第１期ＣｈｉｎＡｒｃｈＧｅｎ Ｓｕ￣（ｒＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１７，Ｖｏｈ １１，Ｎｏ．１ ・ ６９ ・ Ｆｕｃｈｓ Ｃ．等２０１ ４１１ ２】 Ｙｉ ＪＨ。等２０１ ２１１ ７】 周 蔫２０１５【ｇ】 ７ ２２ １６ ２３８ ５６ ３０ ３ ７ １ ３ １１７ ４９ ３０ ２１％ １ １ ５１０ ２ｇ，４ ５４】 ２ ５％ ３ ８８【１ ４８。１ ０１７ｌ ３．３％ １，４９【０ ５４．４．１ ４１ 一 ——－■■－－－－－一 胡青．等２０１５【８ｌ 李岚２０１ ４１１ ０】 ＫｏｌｚｕｍｉＷ．蓐２０１ ３１１ ６】 ＥａｔｏｃｋＭ．等２０１ ３１１ ５ｌ ＥａｔｏｃｋＭ．等２０１３（１ ５】 Ｓｈｅｎ Ｌ。等２０１ ５［７ｌ ＷｉｌｋｅＨ．等２０１ ４１１１】 ＯｈｔｓｕＡ等２０１１Ｉ１ ８】 １ ９ ２５ ２８ １ ８ １ ２ ３３ ９０ １３８ ３８ ４５ ４５ ５１ ４９ ００ ３３０ ３８７ １３ ５ ２６ ’５ １５ ２８ ５３ １ ０８ ３８ ３ ５％ ４５ ３．６％ ４６ ５ ３％ ４ｇ ５ ４％ ４９ ６１％ １ ０２ １ ０．０％ ３３５ ２０ ７％ ３８７ ３７ ８％ １．９２【０ ７６。４ ８４Ｉ ２ ５０［１ Ｏ６．５．８７】 １ ２７【０ ５５。２ ９３Ｊ １．２４【０ ５４。２ ８５】 Ｑ．７４【０．３０． ７ ｇ】 １ ３０【０．７１．２．３８】 ２ ００［１ ３６，２ ｇ２ｌ １．４３【１ ０６．１ ｇ４１ 一 。。。。。－＿ ■０。。 。一 — 。● 。＿。一 一 —●ｐ ・－－一 一 一 －● －一 — ●一 ｔ Ｔｏｔａｌ（９５％ａ｝ Ｔ９ ￣ ｖ ｅｎｔｓ ４０８ １３６９ ２９６ １２４７ １００．０％ ’。５９ 。３Ｚ，１．９０］ ．◆ Ｉ ＿图４抗血管生成药物部分缓解（ＰＲ）Ｍｅｔａ分析森林图 抗 管生成药物纽 单Ｉ屯化疗戒安慰 组 ２．１．１Ⅵ嗣：Ｒ・ｚ抑制剂 Ｆｕｃｈｓｃ．等２０１４１１ ２】ＫｏｉｚｕｍｉＷ。荨２０１ ３１１ ５ｌ ｕ Ｊ．等２０１ ６【６】 ＬｊＪ等２０１３【１４ｌ Ｗｌｌｋｅ Ｈ苒２０１ ４１１１】 ＹｏｏｎＨｌ等２０１ ４１１ ３ｌ ．Ｏｄｄｓ妇的 Ｏ（１ｌｄｓＩ￣ｔｂｏ ８ ２８ ５ ３ ９２ ４ｅ １ Ｂ４ ２３８ ４５ １ ７６ ４７ ３３０ ８４ ９２ｏ ３ ２６ ０ ０ ５４ ３９ １ ２２ １１ ７ ３ ２％ ４６ ６ ７％ ９１ ０．８％ ４８ ０．７％ ３３５ １ ５ ４％ ８４ １ ０１％ ７２１ 拖 １ ３２【０ ３４．５ ０８】 １ ２７［０ ５５．２ ９３】 ５．８７【０ ３２．１０７．３ ２】 ７．６３【０ ３８．１５１．８６１ ２ ０１【１ｌ３８．２．９３ｌ １．５４【０．８４．２ ８３】 １．８０［１．３５。２．４Ｏ］ ｔｕｂｌｏｔａｉｌ９５＇‘ｃＩ｝ ◆ Ｔｏｔｅｌ ｅｖｅｎｆｇ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅ时：Ｔａ ＝０．００；Ｃｈｉ＝＝３ ０１．ｄｒ＝５（Ｐ＝０．７。）：Ｐ：０％ Ｔｅｓｔｆｏｒ ｏｖｅｒａｌｆ ｅｆｆｅｃｔ：Ｚ：３．ｇ７（Ｐｔ ００００１） ２．１．Ｚ非、，Ｅ６ＦＲ．２抑制荆 ＥａｔｏｃｋＭ．等２０１ ３１１ ５】 ＥａｔｏｃｋＭ。等２０１３１１ ５】 ０ｈｔｓｕ＾．等２０１１【１ ｅ】 ￣ｈｅｎ Ｌ．等２０１ ５［７ｌ ＹｉＪＨ。等２０１２１１ ７】 周宁．等２０１ ５［９ｌ 李岚２０１ ４１１ ０】 胡青．等２０１ ５［ｅ】 Ｓｕｂｔｏｔａｌ Ｔｏｔａｌ ｅｖｅｎｔｓ １３ ２２ １ ４３ ３３ ４９ ５１ ３８７ １ ７ １ ７ １１１ ４９ ４ｇ ５ ４％ ７１％ ３８７ １ ７ ６％ １ ０２ １ ０ ３％ ４９ ３０ ５ ５％ ４ ７％ １ ００ ５６ ３０ ４５ ２ｇ ７ １ ６ １ ７ ２３ ２１ ３５ ２４ ３１ ４ ４５ ３８ ７毒９５ ８％ ５ ８％ 鑫３。 ％ ３８ ７§６ １ ５ ２２９ ｃｌ｝ ０．６８［０．２９．１．６１ Ｊ １ ４３【ｏ ６４。３ ２０１ １ ４６【１ｌ０８。１．９７ｌ １ ２４田６８ ２ ２ ６】 ４１ ８【１ ６０。１ ０ ｇ３】 ２ ０４｝０．７１ ５ ８ｇＩ ５ ７６Ｉ２ ２８．１ ４ ５５】 ２ ６３【１＿０４．６．６４ｌ １，８４ 。Ｚ２，ｚ７７Ｉ ◆ Ｈｅｔｅ ｒｏｇｅｎｅｉｔｙ：Ｔａｕ ＝０ １ ｇ：Ｃｈｉ ＝１ ７ ４１．ｃＩｆ＝７（Ｐ＝０．０１）：Ｉ ＝６０％ Ｔｅｓｔｆｏｒｏｖｅｒａｌｌ ｅｆｆｅｃｔＺ＝２ ｇｌ（Ｐ＝０ ００ ４） Ｔｏｔａｌｌ９ ｃＩＩ ４９８ １６７６ ３５１ ．７６ 硼 ０．０１ ０１ ◆ １ ０ １ ０Ｏ Ｔａｕ ＝０．０７；Ｃｈ ＝２０ ７２．ｄｆ＝１ ３（Ｐ＝０．０８）：ｉ ＝３７％ ｅｆｆｅｃｔ：Ｚ＝４ ２８（Ｐ《Ｏ．０００１） ＵｌＯ ｄｉｆｅｒｅｎｃｅｓ：ＣｈＰ＝０ ０１．ｄｆ＝１ ＝０．９３） ＝０％ 单纯化疗或安慰剂组抗血管生成药物组 图５抗血管生成药物总体有效率的Ｍｅｔａ分析森林图 Ｏ麟５６ ５６ １１７ ４６ 融咖 （］￣ｌｌｄＳＰａｔｉｏ ＥａｔｏｃｋＭ．等２０１ ３０ ５】 Ｅａｔｏｃｋ Ｍ．等２０１ ３［１ ５１ Ｆｕｃｈｅ Ｃ．等２０１ ４１１２】 Ｋｏｉｚｕｍｉ Ｗ．等２０１ ３Ｕ ６】 ＬＩＪ．等２ｎｌ ３１１ ４ｌ Ｏｈｔｓｕ＾等２０１１【１ ８】 Ｓｈｅｎ Ｌ１等２０１ Ｓ［ＴＩ ＷＩＩｋｅ Ｈ．等２０１ ４［Ｉ １】 靥宁．等２０１ ５［９】 挛岚２０１４［１０１ Ｔｅｔａｔｌ蚴“ ３０ ５ｇ ３４ ７ ０％ ７．４％ Ｂ．３％ ３ ｇ％ ０．６７ ｆ０．３２ １ ４０ｌ ２６ ４２ ３０ １ ５６ ２３８ ４５ ４６ ３４ １ ４ ２ｇ １ ０ ５６【０ ２６．１ １ ９１ １，５８ｌ０ ８２。３ ０２】 １ １ ７【０ ５０．２．７８】 ４８ ０ ４％ １９４ ４５ １ ３２ １ ４ ３８７ ＇００ １ ６３ ４９ ３８７ ３３．０％ １ ０２ １０．８％ ３３５ ２４ ４％ １ ０４【０ ０６。１ ７．２１ｌ １．３８【１．０４．１ ８３】 ０．８８【０．５１ １ ５４Ｊ １ ５４Ｉ１ １２。２．１ ３】 １ １４【０ ４１．３．１ ７】 １ ２０１０ ５２ ２，７４１ ３３０ ３０ ４５ １口１ １ ３ ２０ ２２ ３０ ４５ ２．８％ ４１％ １３３６ ５３６ ４５８ １２２２ １００．Ｏ％ １．２５【１国５’１．４ｒｌ ０ ０１ ０１１ １ １ ０ １ ００ Ｃｈｉ’＝１１ ３２．ｄｒ＝ｇ（Ｐ＝０ ２５）：ｌ掌＝２１％ ｅｆｆｅｃｔ：Ｚ＝２ ５７（Ｐ：００１） 单Ｉ屯化疗或安慰剂组抗血管生成药物组 图６ １年生存率的Ｍｅｔａ分析森林图 ・ ７０ ・ 普通外科学文献（电子版）２０１７年２月第１１卷第１期ＣｈｉｎＡｒｃｈＧｅｎ Ｓｕｒｇ（Ｅｌｅｃｔｍｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｖ ２０１７，Ｖｏ１．１１．Ｎ０．１ 效应模型进行分析。结果显示，２组的差异有统计学意义 （ＯＲ＝１．５９，９５％ＣＩ：１．３２～１．９０，Ｐ＜Ｏ．０１），说明抗血管生成药物 可提高ＡＧＣ患者的部分缓解率（图４）。 ５．ＲＲ：全部１５项研究 均提供了总体有效率，经过异 质性检验，各研究间有统计学异质性（Ｐ＝０．０８，／２＝３７％），采 用随机效应模型进行分析。结果显示，２组的差异有统计学 意义（ＯＲ＝Ｉ．７６，９５％ＣＩ：１．３６～２．２７，Ｐ＜０．０１），说明抗血管生成 药物组治疗ＡＧＣ患者的总体有效率明显提高。根据是否为 ＶＥＦＧＲ一２抑制剂进行亚组分析，两个亚组中的结果与整体 分析的结果保持一致（图５）。 ６．１年生存率：１１项研究 ， ’ 。 。 报道了１年生存 ，率，经过异质性检验，各研究间有统计学异质性（Ｐ＝０．２５， １２＝２１％），采用固定效应模型进行分析。结果显示，２组的差 异有统计学意义（ＯＲ＝１．２５，９５％ＣＩ：１．０５～１．４７，Ｐ＝Ｏ．Ｏ１），说明 抗血管生成药物较单纯化疗或安慰剂可明显提高ＡＧＣ患者 的１年生存率（图６）。 四、安全性 图７抗血管生成药物组和单纯化疗或安慰刹组总体有效 率比较的漏斗图分析 ＶＥＧＦＡ高表达，可早期提示胃癌进展 。抗血管生成药物作 用于ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ，可抑制肿瘤血管的生成，进而发挥抗肿 ３级以上不良反应：依据美国国家癌症研究所不良事件 瘤作用，其中雷莫芦单抗和阿帕替尼于２０１４年分别被美国 和中国批准用于ＡＧＣ化疗失败的患者，成为抗血管生成药 物研究的里程碑。越来越多的抗血管生成药物被用于ＡＧＣ 的治疗，但治疗效果不尽相同，同时也存在特殊的不良反应 如高血压、蛋白尿等，故有必要评价抗血管生成药物的疗效 和安全性。 的评估标准进行评估，靶向治疗组和对照组比较，≥３级腹 泻、腹痛、高血压、蛋白尿发生率高于对照组，差异有统计学 意义；而在白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、 恶心、呕吐、肝功能异常、动静脉血栓及手足综合征发生率方 面，２组的差异无统计学意义（表２）。 五、发表偏倚分析 本研究显示抗血管生成药物能够有效延长ＰＦＳ和ＯＳ， 与Ｃｉｌｉｂｅｒｔｏ等列的Ｍｅｔａ分析结果一致。在完全缓解、部分缓 采用总体有效率指标的数据制定漏斗图（图７）。偏倚漏 斗图分析表明各散点基本分布于直线两侧，且基本对称，提 示本研究结果的偏倚可能性较小。 解和总体有效率上，本研究和孙嘉琦等圳的研究结论一致，表 明抗血管生成药物可提高ＡＧＣ患者的疗效。亚组分析 示 ＶＥＧＦＲ一２抑制剂在ＰＦＳ和总体有效率方面同样明显优于单 讨 论 纯化疗或安慰剂。而近期孙嘉琦等圳的研究显示贝伐珠单抗 联合化疗未能延长ＡＧＣ患者生存期，与本研究结论相悖，分 血管生成是肿瘤生长和转移的基础 。ＶＥＧＦ具有增加 血管通透性、促进血管生成、加速内皮细胞生长的作用，从 而提高细胞转移率和抑制细胞凋亡 。约５４％的胃癌患者 析认为与纳入的其他靶向药物有关，但结论仍支持抗血管药 物可延长ＡＧＣ患者的生存时间、提高治疗有效率，值得进一 表２晚期胃癌患者治疗后发生≥３级不良反应的Ｍｅｔａ分析 １ 中华普通外科学文献（电子版）２０１７年２月第１１卷第１期ＣｈｉｎＡｒｃｈ Ｇｅｎ Ｓｕｒｇ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１７，Ｖ ０１．１ｌ＇Ｎｏ．步研究。 ［６］ Ｌｉ Ｊ，Ｑｉｎ Ｓ，Ｘｕ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｈ１ｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈａｓｅ ｌｌＩ ｔｉａｒｌ ｏｆ Ａｐａｔｉｎｉｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ—ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｏｍａｃｈ ｏｒ 本研究结果提示抗血管生成药物增加了腹泻、腹痛、高 血压及蛋白尿发生率。ｆ１）腹泻和腹痛：≥３级腹泻发生率 １％ ８％ ，腹泻影响患者的消化功能、水电解质平衡及药 物的吸收；Ｆｕｃｈｓ等 报道腹痛的发生率为３０％，其中３级以 上腹痛发生率为６％，与Ｗｉｌｋｅ “ 的研究（６％）和本研究 （５．９％）的发生率基本相同。对于３级以上腹泻或腹痛，应积 极止泻和支持对症治疗，及时补充水、电解质；必要时停药， 直至腹泻或腹痛明显减轻或停 。（２１高血压：研究表明， 抗血管生成药物导致高血压，可能与一氧化氮和内皮素的分 ｇａｓｔｒ０ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｊｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１６，３４（１３）：１４４８— １４５４． ［７］Ｓｈｅｎ Ｌ，Ｌｉ Ｊ，Ｘｕ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ ａｎｄ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｏｐｅｒａｂｌｅ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｇａｓｔｒｉｃ ｏｒ ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｃａｎｃｅｒ：ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ １１Ｉ ｓｔｕｄｙ（ＡＶＡＴＡＲ ｓｔｕｄｙ）［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ， ２０１５，１８（１）：１６８—１７６． 泌和利用度下降、内皮功能紊乱等因素有关 一 。此外，ＡＧＣ 患者的心理精神压力增加，往往也增加高血压发生的风 。 因此，在所有使用抗血管生成药物治疗前及过程中，无论既 往有无高血压病史，均应定期监测血压；当出现高血压时，积 极降压治疗，必要时心血管专科医师指导治疗；若出现高血 压危象，则需立即和永久停 。另外，有研究报道，高血压 的出现可能预示良好的抗肿瘤反应 ，即治疗有效率和无进 展生存期明显改善。ｆ３）蛋白尿：ｕ 的阿帕替尼临床研究 中，４４．３６％的患者发生蛋白尿，３级以上蛋白尿的发生率为 １．７９％，同样多项研究也报道了其他抗血管生成药增加蛋白 尿的风 。目前均无确切的影响肾功能的数据，建议定 期监测患者尿常规或２４ ｈ尿蛋白定量，必要时及时专科治疗； 若对症治疗后，蛋白尿仍持续存在和加重时，则应停药。 综上所述，抗血管生成药物能够延长ＡＧＣ患者的总生 存期、无进展生存期，提高治疗有效率。尽管增加了腹泻、腹 痛、高血压、蛋白尿发生的风险，但绝大多数患者耐受性良 好，因此值得进一步研究。本研究对临床治疗晚期胃癌方案 的合理选择和设计具有一定的参考价值。 本研究的不足之处：（１）各研究采用的化疗药物、剂量等 均存在差异，可能导致实施偏倚；（２）部分研究未报道分配隐 藏和盲法，可能存在选择偏倚；（３）各研究的随访时间不完全 一致，也可能给ＰＦＳ、ＯＳ的合并带来偏倚。纳入文献中，各 药的ＲＣＴ多为１或２篇，无法进行具体抗血管生成药物的 分析，具有一定局限性，因此，仍需开展更多大样本高质量临 床研究进行验证。 参考文献 Ｔｏｒｔｅ ＬＡ，Ｂｒａｙ Ｆ，Ｓｉｅｇｅｌ ＲＬ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｏｂａｌ ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１２ ． ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ，２０１５，６５ｆ２）：８７—１０８． Ｆｅｒｒｏ Ａ，Ｐｅｌｅｔｅｉｒｏ Ｂ，Ｍａｌｖｅｚｚｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ（１９８０—２０１ １），ｗｉｔｈ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ２０１５，ａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｂｙ ｓｕｂｔｙｐｅ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，５Ｏ（７）：１３３０－１３４４． 陈万青，郑荣寿，张思维，等．２０１２年中国恶性肿瘤发病和死 亡分析『Ｊ］．中国肿瘤，２０１６，２５（１）：１－８． Ｋａｎａｇａｖｅｌ Ｄ，Ｆｅｄｙａｎｉｎ Ｍ，Ｔｒｙａｋｉｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｃｏｎｄ—ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｇａｓｔｉｒｃ ｃａｎｃｅｒ：Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ ｆＪＪ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ，２０１５，２１（４１）：１ １６２１－１ １６３５． Ｊｉａ Ｓ，Ｃａｉ Ｊ．Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ— ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｅａｎｃｅ ］．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１６，３６（３）： １１１１—１１】８ ［８］胡青，肖志华．贝伐珠单抗联合多西紫杉醇、５一Ｆｕ以及顺铂 化疗治疗晚期胃癌的疗效观察［Ｊ］．实用癌症杂志，２０１５，３０（２）： ２２５－２３１． ［９］周宁，王薇，唐勇．贝伐珠单抗联合紫杉醇脂质体方案化疗治 疗晚期胃癌的临床效果［Ｊ１．世界华人消化杂志，２０１５，２３（１８）： ２９５７－２９６０． ［１Ｏ］李岚．贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期胃癌的临床效果 国 际医药卫生导报，２０１４，２０（２４）：３７７２—３７７３． １ １１ Ｊ Ｗｌｉｋｅ Ｈ，Ｍｕｒｏ Ｋ，Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｖｅｒｓｕｓ ｐｌａｃｅｂｏ ｐｌｕｓ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｉｒｃ ｏｒ ｇａｓｔｒｏ—ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＲＡＩＮＢＯＷ）：ａ ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２０１４，１５（１ １）：１２２４－１２３５． １ １２］Ｆｕｃｈｓ ＣＳ，Ｔｏｍａｓｅｋ Ｊ，Ｙｏｎｇ ＣＪ，ｅｔ ａ１．Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｏｒ ｇａｓｔｒｏ—ｏｅｓ０ｐｈａｇｅａｌ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＲＥＧＡＲＤ）：ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｌａｃｅｂ０一ｃ０ｎｔｒｏ１１ｅｄ，ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１４， ３８３（９９１ １１：３１－３９． ［１３］Ｙｏｏｎ ＨＨ，Ｂｅｎｄｅｌｌ ＪＣ，Ｂｒａｉｔｅｈ ＦＳ，ｅｔ ａ１．Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ（ＲＡＭ） ｐｌｕｓ ＦＯＬＦＯＸ ａｓ ｆｒｏｎｔ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ（Ｒｘ）ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｏｒ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＧＥＡＣ）：Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ， ｍｕｌｔｉｅｅｎｔｅｒ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１４，３２（１５）：４００４． １ １４］Ｌｉ Ｊ，Ｑｉｎ Ｓ，Ｘｕ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａｐａｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｃｈｅｍ０ｔｈｅｒ ｐｙ—ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ－ａｒｍ，ｐｈａｓｅⅡｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２０１３，３１（２６１：３２１９—３２２５． ［１５］Ｅａｔｏｃｋ ＭＭ，Ｔｅｂｂｕｔｔ ＮＣ，Ｂａｍｐｔｏｎ ＣＬ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ ｌＩ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＡＭＧ ３８６（ｔｒｅｂａｎａｎｉｂ） ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｎｄ ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｇａｓｔｒｏ—ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１３，２４（３）： ７１０－７１８． ［１６］Ｋｏｉｚｕｍｉ Ｗ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｋ，Ｈｏｓａｋａ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｈａｓｅⅡ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｓ－ｌ／ｅｉｓｐｌａｔｉｎ ｐｌｕｓ ＴＳＵ一６８ ｖｓ Ｓ－１／ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｂｒｉｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，１０９（８）： ２０７９—２０８６． ［１７］Ｙｉ ＪＨ，Ｌｅｅ Ｊ，Ｌｅｅ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｎｄ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｗｈｏ ｗｅｒｅ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｎｕ０ｒ０ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｐｌａｔｉｎｕｍ［Ｊ］．Ｂｒｉｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１０６（９）：１４６９—１４７４． １ ｌ８ Ｊ Ｏｈｔｓｕ Ａ，Ｓｈａｈ ＭＡ，Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｓ ｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ・ ７２ ・ 中华普通外科学文献（电子版）２０１７年２月第１１卷第１期Ｃｈｉｎ Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｓｕｒｇ（Ｅ｜ｅｃｔｒｏｎｋ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１７，Ｖｏ１．１ｌ，Ｎ０ １ ｐｈａｓｅ ＨＩ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１ １，２９（３０）：３９６８—３９７６． １ｌ９ｊ Ｚｈｏｕ Ｙ，Ｒａｎ Ｊ，Ｔａｎｇ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ｏｎ Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ， ＶＥＧＦ，ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ１． Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｄ Ｔｈｅｒ，２０１４，６（２）：２６９—２７５． ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ．ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ．ｏｒ ｎ（）ｖｅｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ？ ＩＪＪ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００７，２５（２１）：２９９３—２９９５． １ ２６ Ｊ Ｒｉｎｉ ＢＩ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ：ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｎｔｉ—ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ａｄｖ ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ，２０１０，８（６）：４１５－４１６． ［２０］Ｄｖｏｒａｋ ＨＦ．Ｔｕｍｏｒ ｓｔｒｏｍａ，ｔｕｍｏｒ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌｓ，ａｎｄ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｊ，２０１５，２１（４）：２３７－２４３． ［２７］Ｌａｎｋｈｏｒｓｔ Ｓ，Ｋａｐｐｅｒｓ ＭＨ，ｖａｎ Ｅｓｃｈ ＪＨ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ， ［２１］Ｃｈｅｎ Ｊ，Ｚｈｏｕ ＳＪ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃ【）ｐａｔｈ０ｌ０ｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ＇ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｇａｌｅｃｔｉｎ－１ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ一１，ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎ，２０１４， ２０ｆ１１：１３５－１４５． ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｇａｓｔｉｒｃ ｃａｎｃｅ￣Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ，２０１３，１９（１３）： ２０７３—２０７９． ［２８］Ｚｈｕ Ｘ，Ｗｕ Ｓ，Ｄａｈｕｔ ＷＬ，ｅｔ ａ１．Ｒｉｓｋｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｇａｉｎｓｔ ｖａｓｃｕｌａｒ ［２２］秦叔逵，李进．阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识ＩＪＪ．临 床肿瘤学杂志，２０１５，２０（９）：８４１—８４７． ［２３］Ｃｉｌｉｂｅｒｔｏ Ｄ，Ｓｔａｒｏｐｏｌｉ Ｎ，Ｃａｇｌｉｏｔｉ Ｆ，ｅｌ ａ１．Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｉａｌｒｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］． Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，２００７，４９（２）：１８６—１９３． ［２９］Ｋａｐｐｅｒｓ ＭＨ，Ｓｍｅｄｔｓ ＦＭ，Ｈｏｒｎ Ｔ，ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｃａｕｓｅｓ ａ ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ— ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｌｉｋｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０１ １，５８（２）：２９５—３０２． ｔｒａｎｓｌａｔｅ？ｆＪ］．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＴｈｅｒ，２０１５，１６（８）：１１４８～１１５９． ［２４］孙嘉琦。姜雷，袁文臻，等．贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期胃 癌的Ｍｅｔａ分析『Ｊ１．肿瘤，２０１６，３６（１）：６０—６９． （收稿日期：２０１６—１０一ｌ１） ［２５］Ｖａｎ Ｈｅｅｃｋｅｒｅｎ ＷＪ，Ｏｒｔｉｚ Ｊ，Ｃｏｏｎｅｙ ＭＭ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ，ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ （本文编辑：姚亚楠） 李龙，龙勃，展昊，等．抗血管生成药物治疗晚期胃癌的Ｍｅｔａ分析［Ｊ／ＣＤ］．中华普通外科学文献（电子版），２０１７，Ｉ１【１） ６５－７２．
