癌性贫血的研究进展

辽宁中医药大学学报

JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM

Vol. 11 No. 10 Oct .，2009

癌性贫血的研究进展

韩金凤，王 芳

（天津中医药大学附属武清中医院，天津 301700）

摘 要：贫血是肿瘤患者的常见合并症，不但降低患者的生活质量，还影响到其预后，降低放、化疗的敏感性，

因此应积极纠正相关性贫血(简称癌性贫血)是恶性肿瘤综合治疗的重要环节之一。现将癌性贫血的研究进展作一简要综述。

关键词：癌性贫血；肿瘤；研究进展

(2009) 中图分类号：R2 文献标识码：A 文章编号：1673-842X 10- 0198- 02贫血是肿瘤患者的常见合并症，据统计其发生率达到近50%，当疾病处于进展期或放化疗时，发生[1]这不但降低患者的生活质量，率甚至可高达90％，还影响到其预后，降低放、化疗的敏感性，因此应积极纠正相关性贫血(简称癌性贫血)是恶性肿瘤综合治疗的重要环节之一。现将癌性贫血的研究进展简要综述如下。1 癌性贫血的原因血。(4)自身免疫性溶血，恶性肿瘤导致溶血的确切机制尚不明了，可能与单核—巨噬细胞功能过度活跃及肿瘤细胞产生某种溶血性产物有关。(5)另外肿瘤相关性急性、慢性炎症也可导致贫血，临床上不少肿瘤患者以贫血为首发症状就诊。例如郝云良[5]就报道过以血液系统症状为首发表现的48例恶性消化道肿瘤。2 癌性贫血的诊断(1)肿瘤相关性贫血，即肿瘤发生、发展中引起的慢性贫血。研究认为，肿瘤细胞和宿主免疫系统相互作用可致巨噬细胞活化，使γ干扰素(γ-IFN)、白介素1(1L-1)、肿瘤坏死因子(TNF)等炎性细胞因子表达和分泌增加。其引起贫血的机理是：①直接抑制红细胞生成。γ-IFN、IL-I、TNF是抑制红细胞生成的特异性细胞因子，其升高可直接或间接抑制体内红系祖细胞(CFU-E)生成，导致红细胞生成减少，引起贫血。②抑制促红细胞生成素(EPO)产生。由专家提出，肿瘤患者EPO产生受抑制为癌性贫血的重要原因之一，感染可加剧其恶化。③恶性肿瘤患者对EPO的反应性降低[2-3]。据报道多数恶性肿瘤(尤其是晚期)贫血患者EPO增高。其中另外机体靶低氧和贫血是EP0升高的主要因素[4]，细胞上的EPO受体对EPO产生耐受，促使EPO不能充分利用。故而EPO较高时发生癌性贫血与患者对EPO反应性降低有关。④破坏铁的利用和分布。恶性肿瘤患者多数血清铁降低，但骨髓铁染色正常，说明其贫血是铁利用障碍，而非铁缺乏。其可能机制为肿瘤促使炎性细胞因子分泌增加，诱导白细胞产生乳铁蛋白，乳铁蛋白与铁结合，妨碍了铁的分布与利用。⑤放化疗引起的骨髓抑制为恶性肿瘤患者最常见贫血原因。(2)营养缺乏性贫血，以消化道肿瘤多见。如食管癌患者由于病变在腔内生长造成梗阻，进食困难而造成营养不良；同时消化道肿瘤一另一方面肿瘤细胞方面影响叶酸、维生素B12吸收，均可致增生时集体对叶酸或维生素B12需要量增加，引起贫血。机体叶酸或维生素B12绝对或相对缺乏，(3)失血性贫血，肿瘤本身导致出血，如肺癌、胃肠道肿瘤向腔内生长，其表面破溃后出血，造成失性贫美国癌症研究所(NCl)和WHO制定的癌性贫血要尽量诊断标准[6]见表1。在诊断癌性贫血的同时，找出贫血的原因，将失血、造血原料缺乏等易于纠正的因素去除后，即可能改善甚至治愈贫血。表1 癌性贫血的诊断标准(Hb值)(g/L) 分级 严重程度 NCI标准 WHO标准 0 正常 >110.0 1 轻度 100~正常 95.0~110.0 2 中度 80.0~100.0 80.0~110.0 3 重度 65.0~78.0 65.0~79.0 4 危及生命 <65.0 65.03 癌性贫血对患者生存质量(QQL)和治疗的影响3.1 贫血对患者QQL的影响 贫血可引起组织缺氧，致癌症患者出现心悸、胸闷、头痛、头晕、倦怠、晕厥、食欲不振、恶心、腹部不适等，严重者发生心功能不全，使患者QQL降低。3.2 贫血对放疗的影响 大多数研究认为：(1)贫血使肿瘤细胞缺氧，使其放射敏感性降低，Backer等发现肿瘤的氧分压及低氧细胞比与Hb水平显著相关，且发现低Hb水平患者的肿瘤局部控制率低。但黄晓东等[7]在鼻咽癌放疗中未发现Hb水平与局部控制率及肿瘤放疗疗效相关，其原因可能与研究所用放疗剂量较高有关。(2)肿瘤细胞的恶性度较高，实验发现血红蛋白低者肿瘤倍增时间显著短于正常血肿红蛋白者，黄晓东等[7]发现贫血与肿瘤期别相关，瘤越大淋巴结转移越严重，贫血患者的比例越高，这也许与其恶性程度高相关。(3)红细胞数量越低，免疫功能下降。例如，贫血可显著降低鼻咽癌患者的总生存率，可增加转移率，而且贫血与期别、一般状况有关。因此在放疗前、中及后应纠正贫血以改善患者生存质量，进一步提高生存率。收稿日期：2009-05-08

作者简介：韩金凤（1971-），女，天津人，副主任医师，研究方向：中西医结合肿瘤内科。

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11卷 辽宁中医药大学学报 3.2 贫血对化疗的影响 在急性或慢性贫血情况下，Hb减少，降低血液携带氧的能力，结果肿瘤细胞内乏[8]化疗后贫血组的肿瘤氧。徐朝久等实验研究发现：生长延缓时间要短于非贫血组，被纠正的贫血组肿瘤生长延缓时间与对照组大致相仿。缺氧导致化疗敏感性降低的原因：(1)氧能直接影响抗肿瘤药物的作用机制。(2)缺氧导致细胞周期受阻，从而降低对增殖期细胞有作用的化疗药物的疗效。(3)缺氧组织细胞外呈酸性环境，可影响抗癌药物的细胞内外分布。(4)缺氧使多药耐药基因表达增强。(5)慢性缺氧可诱导多种生长因子及基质降解酶的表达增加，以利内皮细胞增殖和迁移，促进新生血管的形成；并诱导多种促凝因子的表达，使得转化的肿瘤细胞易于浸润和转移。因此，贫血可显著降低化疗药物的疗效。4 癌性贫血的治疗4.1 病因治疗 首先要尽可能明确癌性贫血的原因，对营养缺乏性贫血者可适当补充铁剂、叶酸、维对失血引起者应积极寻找其出血部位，生素B12等；采取针对性治疗；对骨髓转移引起者应给予全身化疗，部分患者可获短期缓解。4.2 输血治疗 以往治疗肿瘤相关性贫血多采用输血，但输血改善贫血维持时间短，并发症多而严重，如输血反应、感染多种传染病，降低免疫力，增[9-10]。具体措施：(1)避免不必要的输加肿瘤复发等血：严格掌握输血指征，严格执行卫生部2000年颁发《临床输血技术规范》，仅对术前Hb<70g/L或血细胞比容<0.25者输血，或输注成分血；胡阳等[11]研究表明新输血指征导致的输血率下降以及成分输血病人非溶血性发热反应及术后感染率显著降低，同时未增加围手术期病死率，是安全有效的。(2)输去除白细胞的血液或血液制品：由于肿瘤病人慢性消耗，以及肿瘤放化疗后外周血三系细胞减少，输血又不可避免情况下，尽量避免输全血，即使成分输血也应该使用白细胞表面过滤器去除血液中的白细胞，以减少肿瘤复发和术后感染，因为研究表明，血液中引起免疫功能抑制的成分主要是白细胞及其降解产物。(3)输浓缩红细胞或洗涤红细胞：输不同成分血液对肿瘤病人的影响不同，输全血和血浆与肿瘤复发有明显的相关性，而输浓缩红细胞或洗涤红细胞与不输血者肿瘤复发相似。(4)使用添加剂红细胞：研究表明输SAGM(生理盐水、腺嘌吟、葡萄糖、甘露醇)红细胞和自体输血无论是术后感染还是肿瘤复发均相似，SAGM红细胞能够防止输血诱导的免疫抑制，其原因是SAMG红细胞选择性地去除了HLAⅡ类耐受细胞。4.3 应用重组人促红细胞生成素(rHuEPO) 近年来研究认为癌性贫血的发病机制均与包括Epo在内的细胞因子有关。其治疗癌性贫血的有效率癌性贫血发生与EPO血浆水平的降40%~79%[12-13]，低和功能抑制有重要关系，EPO对于红细胞形成早期的祖细胞有特异性的刺激作用，可促进其增殖及分化，且可以拮抗骨髓对EPO的反应低下，迅速纠正贫血。故此，重组人Epo替代治疗应运而生，并以其高特异性、高安全性的特点在临床上得到日益广泛的应用。rHuEPO治疗癌性贫血的使用剂量尚无统一标准，FDA批准的推荐起始剂量为150U/kg，皮下注射，每周3次；如治疗4周后无效，剂量可增加到300U/kg，每周3次；或40000U，皮下注射，每周1次，其疗效与每周3次给药剂量相同。有学者提出如下起始和终止rHuEpo剂量方案：当血红蛋白<100g/L，开始用；当血红蛋白>130g/L时停止应用；如血红蛋白再次降低<120g/L时，rHuEPO应用75％的剂量，直到化疗结束；如血红蛋白增高<10g/L，于第4周增加剂量，8周后停止使用。另有研究表明，接受大剂量化疗的患者对rHuEPO反应差，其原因是化疗产生的并发症感染、营养不良或出血等可能影响其疗效。4.4 中医药治疗 传统医学认为癌性贫血发生的关键病机在于“脾肾亏虚，瘀血内阻”，故而“健脾补肾，祛瘀生新”是治疗癌性贫血的基本大法。围绕这一病机特点和治法，刘杰等[14-15]选用补骨脂、穿山龙、女贞子、鸡血藤、自然铜、当归、菟丝子、丹参、黄芪、紫河车、生首乌、三七粉、琥珀粉等为基础方；临床随证灵活加减，如兼阳气亏虚者，可加淫羊藿、肉桂等；兼阴虚者，可加生地、石斛、黄精等；兼痰湿者，可加贝母、半夏、生薏苡仁、夏枯草等；兼热者，可加黄芩、黄柏等；出血者，加仙鹤草、白茅根、蒲黄炭等。中医治疗癌性贫血的临床研究还存在着一些不足之处，中药方剂起效较慢，特异性不高，难以取得像EP0的疗效；某些研究设计不严格，循证证据水平低，作用机制不明确。今后应着重分析癌性贫血的相关因素和中医证候特点，在调理先后天的基础上，调节阴阳、寒热、虚实，平衡协调内环境，提高癌性贫血的临床疗效，这对改善肿瘤患者生活质量，降低医疗成本等方面均具有重要意义。◆参考文献[ 1 ] 刘宝瑛，钟梅，余艳红，等.妇科恶性肿瘤患者术后血液血栓前状态的检测[ J ] .第一军医大学学报，2003，23 ( 1 )：84-86.[ 2 ] 秦瑞，吴达荣，胡俊，等.晚期癌性贫血患者血清促红细胞生成素的检测及临床意义[ J ] .临床和实验医学杂志，2006，5 ( 2 )：107-108.[ 3 ] 姚荣欣，高宝辉，倪莉，等.恶性肿瘤患者血清红细胞生成素的水平及化疗对其影响[ J ] .中国癌症杂志，2004，14 ( 2 )：161-163.[ 4 ] 李黎波，罗荣城.癌性贫血患者血清促红细胞生成的检测及临床意义[ J ] .第一军医大学学报，2003，23 ( 9 )：954-955.[ 5 ] 郝云良.以血液系统症状为首发表现的恶性肿瘤48例临床分析[ J ] .临床误诊误治，2005，18 ( 8 )：597-598.[ 6 ] Campos S.The impact of anemia and its treatment on patients with gynecoiogicmalignancies[ J ] .Semin Onco，2002，29 ( 8 )：7-12.[ 7 ] 黄晓东，易俊林，高黎，等.放疗前贫血对鼻咽癌预后的影响[ J ] . 中华放射肿瘤学杂志，2006，15 ( 2 )：73-76.[ 8 ] 徐朝久，张灿珍，胡智兴.贫血对肿瘤化疗疗效影响的实验研究[ J ] .临床肿瘤学杂志，2003，8 ( 3 )：200-203.[ 9 ] 符晓阳，袁记，杨金华.胃肠道肿瘤患者围手术期输血与术后感染的关系[ J ] .河北外科学杂志，2005，11 ( 1 )：45.王永霞，曹茵，等.围手术期输血对乳腺癌术后复发[ 10 ] 张爱玲，转移的影响[ J ] .肿瘤防治杂志，2005，12 ( 16 )：1259-1260.[ 11 ] 胡阳，林嘉，崔彬.胃癌病人术前输血指征的探讨[ J ] .中华腹部疾病杂志，2005，11 ( 5 )：787-7.[ 12 ] 程晶，伍钢，彭纲，等.重组人红细胞生成素治疗恶性肿瘤贫血的临床观察[ J ] .肿瘤防治杂志，2005，32 ( 8 )：511-512.[ 13 ] 姜永生，于世英.重组人促红细胞生成素在肿瘤相关性贫血中的应用[ J ] .中国新药杂志，2005，14 ( 8 )：961-963.[ 14 ] 刘杰，侯丽，陈信义，等.健脾益肾颗粒治疗肺癌化疗相关性贫血的临床研究[ J ] .中医药学刊，2006，24 ( 2 )：277-278.李忠，侯丽，等.对癌性贫血的中医用药思路探讨[ J ] .[ 15 ] 刘杰， 中国中医基础医学杂志，2006，12 ( 1 )：53-54.199