药物合成题库

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题号 得分 一 第二学期药物合成反应试题

二 三 四 总分 班级 姓名 学号 评卷人 一、填空题（0.5分×40＝20分） 1、轨道的节越多，它的能量越 高 。

2、1S轨道呈 球 对称，对应于氢原子的电子的 最低可能的轨道 。 3、写出以下原子的基态电子结构：

Be: 1S22S2 C: 1S22S22Px12Py1 F: 1S22S2SPx22Py22Pz1 Mg: 1S22S22Px22Py22Pz23S2 4、据分子轨道理论，两个原子轨道重叠形成两个分子轨道，其中一个叫成键轨道 ，具有比原来的原子轨道更低的能量；一个叫反键轨道 ，具有较高的能量。 5、场效应和分子的几何构型 有关，而诱导效应只依赖于键 。 6、碳－碳键长随S成分的增大而变短 ，键的强度随S成分的增大而增大 。 7、判断诱导效应（－Is）强弱：－F,－I,－Br,－Cl。－F>－Cl>－Br>－I 8、判断诱导效应（＋Is）强弱： －C(CH3)3>－CH(CH3)2>－CH2CH3>－CH3 。 9、一般情况下重键的不饱和程度愈大，吸电性 愈强 ，即－Is诱导效应愈大。 10、在共轭体系中，形成共轭体系的原子以及和这些原子直接结合的原子都在同一平面里 ；各个键上的电子云密度在一定程度上都趋于平均化 。 11、布朗斯特酸的定义是给出质子的物质 ，路易斯酸的定义是有空轨道的任何一种物质 。 12、卤素对双键亲电加成的活性顺序是：Cl2>Br2>I2 。 13、卤素对双键亲电加成是按分步机理进行的， X 先对双键做亲电进攻，而后 _+ X 再加上去。 14、判断共轭类型，并用箭头标明电子云偏移方向： π－π 共轭 p－π 共轭 p－π 共轭

15、溴素或氯对烯烃的加成一般属于 亲电加成 机理。

16、在卤素对烯烃的加成反应中，当双键上有苯基取代时，同向加成的机会 增加 。

H3CHBBr2BrCCCH3CH3H3CCHCCH3BBr3CH3CH2Cl2BBr2BrH3CCHCCH3CH3BrClNaOAcH3CBrBrCH3HCH317、

18、应用次卤酸酯（ROX）作为卤化剂对烯烃加成，其机理相同于次卤酸的反应，但可在非水溶液中进行反应，根据溶剂的亲核基团 的不同，可生成相应的β－卤醇衍生物。 19、卤代烯烃常由 炔烃的氢卤化 或 硼氢化－卤解 反应来制备。 20、当芳核上存在推电子基团时，卤化反应变得 容易 。 21、醚键断裂的氢卤酸活性顺序是 HI>HBr>HCl 。 22、烃化反应的机理多属SN1或SN2反应，即 带负电荷或未共用电子对 氧、氮、碳原子向烃化剂带 正 的碳原子做 亲核 进攻。 23、芳卤化物作烃化剂时，烃化活性较低，但当芳环上在卤素的邻对位有 吸电子 基团存在时，可增强卤原子的活性。 24、对于烃化剂RX的烃化活性顺序为：RI>RBr>RCl 。 25、酚的氧烃化活性比醇的氧烃化活性 高 ，原因是 酚的酸性比醇强 。 26、重氮甲烷作烃化剂可提供 甲基 。 27、芳烃的碳－烃化中常用烃化剂为 卤代烃 、 醇 、 烯烃 。 28、比较以下三者碱性的强弱：氨，苯胺，脂肪胺 脂肪胺>氨>苯胺 。 29、在醇或酚的氧－酰化中，酸酐是一个 酰化剂，反应具有 性。 30、醇的氧－酰化可得酯 ，其反应的难易取决于醇的亲核能力 及酰化剂的活性 。 31、在芳胺的氮－酰化中，加入强碱的作用是 使芳胺转化成芳胺氮负离子以增大其亲核性 。 32、在醇或酚的氧－酰化中，酸酐是一个强 酰化剂，反应具有不可逆性 。 二．补充下列反应式使其完整。（反应条件或产物）（1分×50＝50分） OHCl2/NaOH/H2OHgCl21、(t－BrOCl))Cl Cl(CH3CH2OH2、EtOOEtOOOEt

3、

H3CBr4、 2Ph3CCHHClPh3CCHCH25、 H3CCCCOOHCCl4HBrBrH6、

OAcNBS/OMSOAcOHPhCH2CCHCH3CH3BH3HCH2BrPh3CCBrOAcCBr+CHCH2PhH2CCOOHCOCH3CH2CH3ONBS/OMSOIClOPhH2COAcBrCHCHCHOH3ICH3

7、写出正常产物和重排产物。

( Cl2/hv )Cl2HCClHCCCl28、

( NaOH/Br2/H2O )PhCCH9、Ph10、

11、 12、 13、 14、 15、 16、 OH3CCH2CCH3Me3SiClLDAH3CCH1molBr2 Fe/低温BrCCl3C CH

CH3CH3OSiMe3CCH3BrOBr2Et2OH3CCHCCH317、

18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 ClNH2HOOCClCuSO4/NaOH/PH5－Cl6HOOCNH+37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、

36、

OCH3LiOLiH5C2CCH3C2H5H3O+OHH5C2CCH3C2H5+H5C2CC2H54

4、 45、 46、 47、

OCOOMe+49、 PhOHP(NHCH2CH2)3NOPh48、 C4H9-nn-C18H37CCOOHC4H9-nn-C18H37CCOOCCH3C7H15-nCH2+ZnH3CCCH2+C7H15-nC4H9-nn-C18H37OHn-C18H37OHCOOC7H15-nC18H37-nO+H3CCCH350、 51、 52、 53、 54、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 61、 62、 63、 、 65、 66、 67、 68、 69、

70、 71、 72、

O2HCHOOK2CO3HOH2CH2CCCH2CH2OHO－2H2OH2CCHCHCH2+H3CCCH37

3、

H2NCHO+CHO_CN /EtOH/HO2OOHCHH2NC74、

75、 76、 77、 NHH5C6HCCHCOC6H5+CH2(COOC2H5)2/EtOHC6H5C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)278、

79、 80、 COCH3Br2/I2(Fe)COCH3Br2/hvCH2BrBr2/cat.AlCl3/Et2OCOCH2BrH3CBrCOCH3CH381

CH3

三．简答题。（2分×5＝10分）

1. Williamson合成多在极性非质子溶剂中进行，说明原因。 答：极性－有利于RX的解离，易于R+的形成。 非质子－避免RO－和溶剂中的氢形成氢键。

2．酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流，即可得到相应的苄醚，请说明以上三种物质在反应中的作用。

答：氯化苄：烃化剂 碘化钾：活化卤代烃 碳酸钾：除酸剂 3．比较以下四种物质发生碳－酰化反应的难易。

4．对以下酰化剂反应活性排序。

2O>RCOOR'>RCOOH>RCOR 答：RCOHal>(RCO)

5.在曼尼许缩合中，反应产物中有哪两个新键形成？

答：碳－碳键和碳－氮键

6、第二类定位基有哪三个特点？

答：吸电子基团；钝化苯环；间位定位基。

7、当烯烃双键上连有吸电子取代基时，卤素对其加成多按自由基历程进行，原因是什么？ 答：吸电子基团减少了双键上π电子云密度，使得卤素对其亲电加成变得困难。 8、简述羰基α－卤代在酸催化下和碱催化下产物特点。

答：酸催化－取代较多的羰基α－碳上的单卤代产物 碱催化－取代较少的羰基α－碳上的多卤代产物 9、氨的氮原子上的烃化反应最常用的两种方法是什么？这两种方法的合成产物是什么？ 答：卤代烃氨解和羰基化合物的还原氨化法，产物为伯、仲、叔胺混合物。 四．机理分析。（4分×5＝20分） 1.卤素对无位阻脂肪直链烯烃加成，最后得到对向加成的外消旋混合物，试用 HH5C2CC的氯加成反应的立体结构说明。 CH3H3C2．以丙酮为例，写出α－卤代反应的酸催化机理（四步）。 3、写出以下烃化反应的基本历程。 4．写出醋酐对R`OH的氧－酰化反应历程。 5．写出 自身缩合的反应历程。 6.分别标明以下相转移催化剂的应用原理。 (CH2)3N(CH3)21） H2） NN/NaOH/C/TBAB7.写出反应 Cl(CH 2 )3 N(C H 3 ) 2 6 H 6 的反应实质。 一、填空。（0.5分×10空＝5分） SS1、 比较以下自由基稳定性顺序 CH32、环氧乙烷作烃化剂时，环氧基在碱催化时会在取代较 的一侧发生断裂。 3、当烯烃双键上连有吸电子取代基时，卤素对其加成多按 历程进行，原因H3CCH2H3CCHH3CCCH是 3 。 CH3CH34、芳卤化物作烃化剂时，烃化活性较低，但当芳环上在卤素的邻对位有 基团存在时，可增强卤原子的活性。 5、重氮甲烷作烃化剂可提供 ，环氧乙烷作烃化剂可提供 。

6、盖布瑞尔法多用于合成 胺。 7、、在芳胺的氮－酰化中，加入强碱的作用是 使芳胺转化成芳胺氮负离子以增大其亲核性 。

8、由于从定域的σ键拉电子比从大π键拉电子 ，因此一般饱和碳原子上的卤取代比芳烃的卤取代 。

9、具有sp杂化轨道的炔烃，因其C—H键较易解离，在碱性条件和卤素的反应属于 。

10、在无位阻的脂肪直链烯烃中，由于双键平面上下方均有可能形成三元环过渡态，则卤素离子优先进攻能使碳正离子更趋稳定的双键碳原子，最后得到 。 二、根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物。（1分×25空＝50分）

1、 2、

三、在下列指定原料和产物的反应式中分别填入必需的化学试剂（或反应物）和反应条件。 （1分×10＝10分） 四、简答题。（2分×5＝10分）

Cl1、比较芳环上卤取代反应活性顺序：； 2 , ICl, F 2, Br 2 分析原因。 2, IF2 答：； >Cl 2 >Br 2 >ICl>I 2 从F到I随着原子半径的增大其正离子的稳定性逐渐增强，反应活性逐渐

减弱。

2、 羰基化合物α位卤取代在酸催化和碱催化下的产物有何区别，分析原因。

答：酸催化主要会在取代较多的α位发生单取代，而碱催化会在取代较少的α位发生多取代；酸催化和烯醇负离子的形成有关，碱催化和羰基α位的氢的酸性有关。 3、什么是相转移催化剂？简述其优点。 答：相转移催化剂是一种与水相中负离子结合的两性物质，可把亲核试剂转移到有机相进行亲核反应。 其优点：克服溶剂化作用；不需无水操作；可用无机碱代替有机金属碱；降低反应温度。 4、比较下列羧酸的酰氯化反应活性顺序并简析原因。 5、比较氨、脂肪胺、芳香胺的碱性，并分析原因。 答：碱性强弱：脂肪胺＞氨＞芳香胺；在脂肪胺中氮原子上连有供电子的烃基，增大了氮原子上电子云密度，碱性增强，而芳香胺中氮原子上电子参与了芳环的共轭，电子云密度降低，因此碱性降低。 五、机理分析。（4分×5＝20分） PhCH2Br/NaOH/TBABA/C6H61、

2、卤素对无位阻脂肪直链烯烃加成，最后得到对向加成的外消旋混合物，试用 heat 18hNNHH7C3CH2PhCCH的氯加成反应的立体结构说明。 CH3H5C23、 在羧酸对醇的氧——酰化中，加入DCC缩合剂的作用是什么？试分析其反应机理。 4、 完成下列抗组胺药苯海拉明的合成反应，并分析哪个反应更优良。 对于醇的活性，由于苯基的吸电子效应，使得（2）中的醇的酸性比（1）强，羟基中氢原子的活性也比（1）强得多，因此醇的反应活性（2）比（1）高；对于卤代烃的活性，（2）比（1）中的碳——卤键更易于极化，因此卤代烃的活性（2）比（1）高；总上所述，反应（2）比（1）更优良。 5、应用NBS在含水的二甲亚砜和干燥的二甲亚砜中和烯烃 反应，可以 得到高收率、高度立体选择性的对向加成产物β—溴醇和α—溴酮，试分析机理。 R1CHCHR2R1CHBr+NBS/DMSOR2CHCH3R1R2BrHCOSMe2R1R2BrHCOHHHOSB--消除CH3BrR1CHOR2六、选择适当的原料合成下列药物。

1、 合成抗真菌药益康唑。

OClHOClClClOClClCl+NaBH4

2、β-受体主要位于心肌、血管壁等组织，β-受体阻滞剂是一类治疗心血管疾病的药物。根据原料写出β-受体阻滞剂塞利洛儿的合成路线。 3、合成镇痛药盐酸哌替啶。 4、己烯雌酚的合成。

5、以α——萘酚为原料合成盐酸普萘洛尔。 6、 以氯苄和溴乙烷为原料合成

一、熟悉药物合成中各重要的类型反应，是进行现代药物合成、展示药物合成艺术的前提。请完成下列反应，在括号中填写相应的反应试剂及必要的反应条件或写出主要产物(共70分;共35题，每题2分)：

HNO3，H2SO4 Br2 FeBr3 OClCl4.+OH Cl.

AlCl3 / H+ 6. 7. 8. 9. 10.

NaI/ KI 丙酮 12. 13.

Cl2 加热 16.

Cl CH2BrNO217. 18.

碱性条件

二溴，三溴取代物也可

19. 20. 21.

OS+HCHO+(CH3)2NH.HCl22.

CH3CH3CH2NCH3SO (CH3)2CHCOCH3+ClCH2CO2C2H5(CH3)2CHONa23. O(CH3)2CHCO2C2H5CH3 24． 25. H2O2 / OsO4/ 冷，稀，碱性KMnO4 26. H2/ Pt 27. 28． 29. Zn-Hg，HCl / 水合肼，碱性条件 30. C6H5NC6H5NC6H5H其他环合产物视合理程度给分

31. 32. 33. H+

O34.OOBr35.BrOOOO喹啉OOBr+OO[Diels-Alder]+O

OOOO ；Br2 二、灵活运用药物合成中各重要的类型反应，对以下药物及中间体进行合成，以展示自己的合成艺术(共30分，每题5分)。 2. 由指定原料合成维生素B6： Vit B6 3. 由氟苯合成以下中间体： 5. 合成题及反应题答案不唯一，其他答案视合理程度给满分或部分分。 2013药物合成反应试卷一答案 一、填空题。（1分×10空＝10分） 1、 基于反应的特殊性，氟和碘素对烯烃加成的机理一般为自由基历程。 2、 对于双键上有季碳取代基的烯烃的卤加成反应，易以碳正离子稳定性为动力，发生重排和消除反应。 3、 有取代的环氧乙烷作烃化剂，通常在酸催化下在取代较多的一侧碳氧键发生断裂，碱催化下反之。 4、 醛或酮在还原剂存在下，与氨或伯、仲胺反应，使氮原子上引进烃基的反应成为还原烃化反应。 5、 氧化反应是使底物中有关碳原子周围的电子云密度降低的反应，即碳原子失去电子或氧化态升高。 6、应用次卤酸酯（ROX）作为卤化剂对烯烃加成，其机理相同于次卤酸的反应，但可在非水溶液中进行反应，根据溶剂的亲核基团的不同，可生成相应的β－卤醇衍生物。

7、对于具有α—活性氢的酮分子间的自身aldol缩合，其反应活性比醛低。

8、在烯丙位烃基的氧化反应中，烯丙基自由基或正离子是构成烯丙位上烃基氧化的中间体。 二、写出下列反应的通式。（2分×10题＝20分） OOCH2X1、Halolactonization

HCOOH2C+X22、Williamson

--HBCONHROHBRO23、Gabriel

-4、Friedel-Crafts R'XRO-XR'OROH2OH+RNHOH++++NH2NH2NHOHKON/EtOHNKOHRX/DMFCONH2NROHHCl/H2OCOOH2+RNHCOOH

5、Aldol

6、 Benzoin Condensation 7、 Blanc -ArHAr'HCN8、Mannich RCHRCHOR2NH21OOR1OHAr'ArR2NCH2CHCR1OR1R3CCROR4R2+++R3CCO+OR49、Wittig反应:

R2PPh3

10、Hundriecker反应:RCOOAg+X2RX+CO2 +AgX

三、写出下列反应的主要产物。（1分×10题＝10分）

1、 BBr2BrHCH3CH2、 3C3BBrCH33CHCCHC3C3CHClAlCl3C3、 HHCCH2232CHCCHHHCCHCCHClCH333224、 CH3CHO35、 OCOOEtCHOHCOOEt6、 BBr2Br2K2CO3/EtOHBrBr3HCK2COCOOEt7、 CHCHCHOBrCl2HCHOCH323CCHOCOOEtHCCCCHH338、 3CCHOHHO/NaOH/MeCO2222NaOAcCHOCHOCH四、填入必需的化学试剂（或反应物）和反应条件。（1分×10题＝ CHH10分）H33OCl1、 )(t－BrOCl2、 +++CH33、 (OCH)MeOHOO3CH2OHO(NaH/MeI/EtO)HCOEt2O4、 H5C252CH2R'(KHFe(CO)4/CO/C2H5OH)5、 RNHRN2R'CHO26、 + 3CH 2 CHO/HCl/ H )CHOHO( CHOMeO2R'7、 HCOCHCHHOCH32C3OCHO38、 ( E rON a )Cl+CHCCH33OCOOEtBrCHCHBr/NaOEt/EtOH( )9、 22OOHOHO(COOEt)(H2CrOCHO4/CH2Cl2/H2O)CH2210、 COOEtHH3C3C(KMnO/HO/NaOH)五、简答题.（2分×5题＝10分）4 2CHCOOHCHCHOH21、简述卤化反应在药物合成中的应用价值。 HH3C3C答：①制备具有不同生理活性的含卤素有机药物；②在官能团转化中，卤化物常常是一类重要的中间体；③分子中引入卤素基团作为保护基、阻断基等，以提高反应中的化学和区域选择性。 2、碘素对烯烃加成生成的碳碘键稳定性如何？为什么？ 答：不稳定。碳原子和碘原子的原子半径相差较大，原子轨道交盖形成分子轨道的重叠度较小，形成的共价键较弱。

3、羧酸对醇的氧酰化反应中，醇的活性顺序。

答：甲醇＞伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇、苄醇

4、有足够碳原子数的季铵盐为何可以作为相转移催化剂？

+ 答：季铵盐 Q X + - 本身是水溶性物质，当 离子中有足够的碳原子数时，形成的有机离子对有较Q -大的亲有机溶剂的能力。可以吧亲核基团 通过离子交换在水相和有机相之间转移。 Nu5、在氢—金属或卤—金属交换反应中，金属通常连在接近杂原子的位置上，简析原因。

答：杂原子氮及氧通过诱导效应能分散碳原子上的负电荷；另外，通过螯合也是稳定碳原子上负电荷的重要方法，这是取代基作为金属原子的配体。 六、机理分析题。（3分×5题＝15分）

+

1、卤素对无位阻脂肪直链烯烃加成，最后得到对向加成的外消旋混合物，试用 H9C4CH3CCCH3H的溴加成反应的立体结构说明。

BrCHHCH3H3PhCH2、 2Br/NaOH/TBAB/C6H6HClCHPhCH+PhCHCOCH332COCH3BrPhCH3、写出该反应的反应实质。 heat 18h2[O]4、以铈铵为氧化剂，写出 ArC H 反应的单电子转移机理。 BrArCHO3HCHHC94CH94H35、 碱催化下Aldol缩合的历程。 9C4Cl2HC3CCl4H9CH3CCCHCl七、药物或中间体的合成。22（25分） HCCH33H 1、选择合适的试剂，以苯并二恶烷为原料，合成抗菌药奥索利酸。（4分）CH3OHBrCH32、选择合适的原料及试剂，合成抗疟药氯喹。（7分） COOHOO3、选择合适的原料及试剂，合成局部丁卡因。（3分） Cl+CHHC3Br4、选择合适的原料及试剂，合成消炎镇痛药阿氯芬酸。（3分） 94H9C4OOHNCCOOEt35、选择合适的原料及试剂，合成血管收缩药阿米福林。（4分） C2H5HCO6、 选择合适的原料及试剂，合成抗肿瘤药安吖啶。（4分） 52COOEtOOOHNOH32OOOEtOOCOCOOEtNO2OONH2COOHC2H5I/NaOH/DMFOONH产品NH